JAMA研究：TLR7基因突变与年轻男性发展为重症新冠之间存在紧密关联

　　原标题：JAMA研究：一个关键的遗传变异，或是年轻男性发展为新冠重症的“背后推手”

      新冠病毒会引发一系列疾病，从无症状到持续时间短的轻微疾病，再到需要呼吸机的严重疾病，有时甚至会导致死亡。不过，目前仍没有与COVID-19重症有关的遗传因子得到揭示。

　　但最新研究发现，这一系列的疾病状态甚至发生在年轻的健康的成年人身上。而人群中的遗传变异，可能是对SARS-CoV-2感染产生不同反应的背后推手。他们表示，TLR7突变与年轻男性发展为重症新冠之间存在紧密关联。遗传因素在影响他们的免疫系统方面发挥了关键作用。

　　在JAMA的一项新的研究中，荷兰Radboud大学医学中心的研究人员们发现了一个编码病毒检测关键受体的基因变异，该受体称为TLR7。TLR7是一种检测病毒RNA的受体，导致通路的激活，并产生了干扰素。而干扰素应答不当，会与COVID-19的严重程度产生关联。TLR7基因变异的发现，为一些患者干扰素反应的减弱提供了一种机制。

　　这项研究调查了两个没有血缘关系的家庭。这些家庭有荷兰血统的一组，也有非洲血统的一组。每个家庭有两兄弟感染了新冠并发展为重症。所有人都需要机械通气，1人死亡。这些年轻人的年龄从21岁到32岁不等。没有人有重大慢性疾病的历史，尽管有一个有慢性鼻炎(流鼻涕)。

　　研究人员对血液样本、痰样本或口腔样本中细胞蛋白质编码基因进行了遗传分析。他们不仅分析了这4名男性的基因，还检查了来自一对兄弟父母的细胞中的蛋白质编码基因。

　　研究人员使用的技术称为快速全外显子组测序(rapid whole-exome sequencing)，外显子是基因的蛋白质编码部分。

　　4例年轻男性重症COVID-19患者中，发现了罕见的X染色体TLR7功能缺失变异，与I型和II型IFN应答受损有关。这些初步发现为COVID-19的发病机制提供了见解。

　　全外显子组测序鉴定了所有4名年轻男性的TLR7突变。在1组成员中发现了母系遗传的基因4核苷酸缺失，而2组患病成员携带错义变异。在患者的初级外周血单核细胞中，下游I型干扰素(IFN)信号的转录下调，与家族成员和对照组相比，TLR7激动剂咪基莫特刺激后，IRF7、IFNB1和ISG15的mRNA表达显著下降。II型IFN- 3的产生在咪喹莫特刺激后减少。

　　TLR7是X染色体上的一个基因。目前还没有与该基因相关的人类疾病，尽管在小鼠中进行的研究表明，TLR7的过度活动可能导致狼疮等自身免疫性疾病。

　　在X染色体上发现一个基因意味着，由于男性有一个X染色体和一个Y染色体，基因突变导致编码受体功能下降的男性将容易感染新冠并发展为重症。相比之下，女性有两条X染色体。如果女性遗传的一条染色体发生了突变，损害了TLR7的功能，那么另一条染色体上的另一个基因拷贝就可以弥补，产生正常的功能蛋白质。而如果一个雄性遗传了一个突变的副本，就没有其他副本来制造正常的功能蛋白质了。

　　研究人员确定，其中一个家族的兄弟从他们的母亲那里遗传了突变的TLR7。研究人员没有对另一个家庭的父母进行测序，因此他们不能确定哪个父母在那个家庭中传播了突变。

　　进一步，作者通过检测患者血液细胞中TLR7基因的表达情况，发现患者血液样本中几乎没有TLR7基因的表达。相比正常人来源的PBMC在受到TLR7配体(imiquimod)刺激后出现了TLR-7表达量的增强，相反地，患者来源的PBMC则没有出现上述上调效应。以上结果表明，患者的重症特征与TLR-7突变之间可能存在一定程度的联系。

　　除了识别突变外，研究人员还评估了这对兄弟、父母和一个健康无血缘关系的人的白细胞中TLR7 (mRNA)的表达。在一位患者身上，即使在用咪喹莫特imiquimod(一种增加TLR7 mRNA的药物)刺激细胞后，也无法检测到TLR7 mRNA。兄弟俩的细胞确实有可检测到的TLR7 mRNA，但对咪喹莫特的反应比亲本或健康对照的细胞要少得多。此外，兄弟俩的细胞对米喹莫特没有产生可检测到的干扰素- c - 4 (II型干扰素)，而且兄弟俩的细胞也没有有效地激活I型干扰素刺激的抗病毒基因。

　　基于上述病例分析，研究人员指出TLR7功能损害突变是发展为新冠重症的一个危险因素。此外，该研究还提供了在一些患者中观察到的功能障碍干扰素反应的一种机制。

　　该研究成果进一步证实了TLR7对于宿主抵抗冠状病毒感染的重要意义。其他突变可能会被发现，危及抗病毒免疫信号，并将为改变的干扰素反应提供额外的机制基础。最终，有可能进行有针对性的基因筛查，以识别那些早期抗病毒检测受损和干扰素反应受损的风险人群。

　　对于TLR7突变或其他突变损害干扰素信号的人，感染后早期给予干扰素可能是有效的。幸运的是，干扰素在临床上被用来治疗病毒性感染，如肝炎和某些癌症。

       以上即是酷客健康资讯-科技频道为你分享的“JAMA研究：TLR7突变与年轻男性发展为重症新冠之间存在紧密关联”内容。关注更多医疗科研前沿资讯，本站将及时与你分享。酷客健康，医疗健康新通道，尽请关注！