【疾病科普】硬皮病到底是一种什么样的疾病？

       现代临床医学开创者William Osler爵士曾经这样提到：“硬皮病是人类最可怕疾病之一……像木乃伊一样被包裹在收缩的皮肤钢壳里，这是古往今来的任何悲剧都不足以形容的命运。”

　　可想而知，硬皮病是一种让人心生恐惧的疾病!那么，硬皮病到底是一种什么病呢?

　　硬皮病是一种什么样的疾病?

　　硬皮病，在18世纪中期首次被描述，由于其最显而易见的特点就是皮肤硬化，所以早期即命名为“硬皮病”。它是一种以皮肤及各系统胶原纤维增生硬化为特征的结缔组织疾病，可影响心、肺、肾和消化道等多个内脏器官，并常伴有免疫异常及微血管病变。目前，硬皮病的病因尚不明确，发病机制复杂，根据皮肤增厚的程度和病变侵犯的范围分为局灶性硬皮病和系统性硬皮病[1]。其中，系统性硬皮病也称为系统性硬化症(SSc)，因其病变累及范围广泛、预后差，是临床关注的重点，2018年5月SSc正式纳入我国罕见病目录[2]。本文主要阐述SSc。

　　系统性硬化症(SSc)

　　SSc是一种病因不明的自身免疫性疾病，临床上以局限性或弥漫性皮肤增厚和纤维化为特征，不仅侵犯皮肤、关节肌肉，还可影响内脏(心、肺、肾和消化道等器官)的全身性疾病。SSc的发病率为0.01%-0.03%，女性患者多见(女：男为4:1-6:1)，平均发病年龄在35-50岁[3]。迄今为止，SSc的病因及发病机制尚未完全明确，被认为与遗传易感性、环境、感染、药物、女性激素以及免疫异常等因素有关。

　　临床分型

　　临床表现

　　01.雷诺现象(RP)

　　雷诺现象是SSc最常见的首发临床症状，约95%患者以雷诺现象为首发表现。当人体遭遇寒冷或情绪激动、紧张等负面刺激时，四肢末端(如手指、脚趾等)出现发作性苍白、发绀和潮红三相反应，并伴有疼痛、麻木，持续数分钟或几小时，保暖后可好转。其本质是因为指(趾)小动脉和微血管的痉挛和缺血。雷诺现象多见于年龄在20岁以后的女性，好发于冬季，多发于手指远端。

　　02.皮肤病变

　　皮肤病变是SSc最突出的临床表现，也是诊断SSc的主要依据[3]。典型的皮肤病变一般经过三个时期：① 肿胀期：皮肤呈非可凹陷性肿胀，触之有坚韧的感觉 ，患者常常觉得手胀如“香肠”一样，活动不灵活，逐渐波及前臂。② 硬化期：皮肤逐渐变厚、发硬，呈蜡样光泽，紧贴于皮下组织，不易被捏起，且不能握紧拳头。面部皮肤受损时，可造成正常面纹消失，使面容刻板，鼻尖变小似鹰嘴，鼻翼萎缩变软，嘴唇变薄、内收，口周有皱褶伴有张口困难，称“面具脸”，为SSc特征性表现之一。③ 萎缩期：经5～10年后进入萎缩期，皮肤变得光滑细薄，紧贴于皮下骨面，呈“皮包骨样”，硬化部位常有色素沉着，间以脱色白斑，部分患者可出现毛细血管扩张及皮下组织钙化。

　　03.消化系统表现

　　消化道受累是仅次于皮肤病变和雷诺现象的SSc的第三大主要表现[3]。消化道的任何部位均可受累，其中食管受累最为常见。食管下部扩约肌功能受损可导致胸骨后灼热感、反酸，长期可引起糜烂性食管炎、出血、食管下段狭窄等并发症。吞钡透视可见食管蠕动减弱、消失，以至整个食管扩张或僵硬。患者还可出现口裂缩小、黏膜干燥、牙周疾病引起咀嚼困难、牙齿脱落和营养不良。约75% 的SSc患者可出现胃部受累，表现为胃部扩张、松弛，张力减低，排空延迟，出现饱腹感。十二指肠和空肠受累，比较少见但病情略重。

　　04.肺部表现

　　肺部受累是SSc最常见和最重要的内脏器官表现之一，也是致死的重要原因之一。但早期多数没有症状，最早出现的症状为活动后气短。2/3以上的SSc患者有肺部受累，渐进性劳力性呼吸困难、活动耐受量受限和干咳是典型的临床表现。其中，间质性肺病和肺动脉高压是最常见的肺部并发症。心导管检查发现约33%的SSc患者有肺动脉高压。早期筛查、早期治疗可显著降低其死亡率，间质性肺病的诊断主要依据高分辨肺部CT，肺动脉高压的诊断金标准为右心导管检查术。

　　05.肾脏表现

　　肾脏损害见于15%～20%患者，是SSc的主要死亡原因之一，肾脏受累提示预后不佳，故应早期重视。硬皮病肾危象是最为严重的肾脏损害，临床表现为突然发生严重高血压，急进性肾功能衰竭，如果不及时处理，常于数周内死于心力衰竭及尿毒症。

　　06.心血管系统表现

　　病理检查80%患者有片状心肌纤维化，临床表现为气短、胸闷、心悸、水肿[4]。心肌、心肌血管和心包均可受累，心肌病的表现有顽固性充血性心力衰竭，各种房性与室性心律不齐。

　　07.关节和肌肉表现

　　SSc早期可有肌痛、肌无力等非特异性症状，晚期可出现肌肉萎缩。多关节痛常为SSc早期症状，也可出现明显的关节炎，约29%可有侵蚀性关节病[4]。通过药物或定期锻炼可一定程度缓解肌肉骨骼疼痛并改善其功能。

　　08.其他

　　SSc的颅神经病变通常表现为三叉神经痛、面神经麻痹和舌咽神经痛等;中枢神经系统受累在SSc中较少见;SSc与胆汁性肝硬化及自身免疫性肝炎相关;约20%-40%SSc患者有甲状腺功能减退[4]。

　　诊断标准

　　目前临床上常用的诊断标准是2013年美国风湿病学学会和欧洲抗风湿病联盟共同制定的SSc新分类标准，采用积分制，见下表[5]：

        当1个指标中包含≥2个子指标时，此指标的分值只按其中分值较高的子指标分值计。总分值最高为19 分，如果≥9分可诊断为SSc。

　　治疗

　　虽然SSc的发病率不是很高，但如果在早期得不到积极诊治，会出现皮肤的广泛硬化和内脏器官硬化导致功能障碍，严重影响患者生活质量，甚至危及生命。目前，SSc尚无特效治疗，原则在于早诊断、早治疗，临床治疗以“改善病情”为主，以减少并发症、延长患者生存期为目的[6]。治疗措施主要包括一般治疗、药物治疗和其他治疗等。

　　一、一般治疗

　　保暖是针对雷诺现象的重要措施。注重对患者病情的教育，劝患者戒烟，避免情绪激动，积极进行皮肤护理，给予患者积极的心理支持与鼓励。

　　二、药物治疗

　　1. 抗炎及免疫调节治疗

　　糖皮质激素糖皮质激素可减轻SSc早期或急性期皮肤肿胀，不能阻止纤维化。糖皮质激素通常对炎性肌病、心包积液、肾炎、间质性肺病的炎症期有效。对晚期特别有氮质血症患者，糖皮质激素能促进肾血管闭塞性改变，可能诱发硬皮病肾脏危象，因此有蛋白尿、高血压或氮质血症的患者，应避免大量使用。

　　免疫抑制剂SSc病程中存在明确的细胞免疫和体液免疫异常，因此使用免疫抑制剂治疗是合理的选择。目前常用的免疫抑制剂有环磷酰胺、甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯等，但目前临床常用的免疫抑制剂毒副作用较大。艾拉莫德是第一个由我国完全拥有自主知识产权的抗风湿新药，也是一种新型的小分子免疫抑制剂，对机体的毒副作用小，具有调节/抑制免疫反应作用。研究证实[7]，艾拉莫德可以显著抑制参与纤维化的重要转录因子EGR1，从而导致促纤维化细胞因子TGFβ的表达量减少及下游信号减弱，抑制纤维化进程。因此，艾拉莫德有望成为治疗SSc的安全有效药物。

　　2. 血管扩张剂

　　血管病变是SSc发病的重要环节，因此应用血管扩张剂以扩张血管，增加外周血循环量，减少缺血缺氧所致的局部缺血，在缓解雷诺现象，改善末梢血液循环，治疗肺动脉高压、心功能衰竭、肾危象等方面都有肯定的疗效，在一定程度上可延缓病情的发展，提高患者生存质量[1]。常见的血管扩张剂包括：钙通道阻滞剂、前列环素类药物、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体阻断剂、5-磷酸二酯酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂等。

　　(本表取自：2016年《BSR和SHPR系统性硬化症治疗指南》解读)

　　三、其他治疗法

　　此外，自体造血干细胞移植可能是一种有前景的治疗SSc的方法;对于严重肺间质纤维化、严重肺动脉高压等肺部受累严重的SSc患者，肺移植可能是一种最终的选择方案[6]。

　　结语

　　系统性硬化症，作为一种罕见病，发病率低，但它是一种棘手的疾病，几乎所有患者最终均有内脏受累。迄今为止，现有的治疗手段远未能满足临床治疗的需要，SSc治疗效果差，预后差，严重者可危及生命。因此，早期诊断和治疗是目前改善SSc预后的行之有效的方法，患者一旦出现可疑SSc症状，及早于风湿科就诊，规律治疗，以更好地改善生活质量和预后。

　　参考文献：

　　[1]曾抗,赖宽,陈平姣.硬皮病的治疗及进展[J].实用医院临床杂志,2013,1.

　　[2]杨雪,邹和建.硬皮病治疗研究进展及治疗指南演变[J].药学进展,2019,4.

　　[3]杨雪,邹和建.系统性硬皮病的临床特点及血清学抗体[J]. 内科急危重症杂志,2019,2.

　　[4]胡建康,戴森华.系统性硬化病[J].江西医药,2012,9.

　　[5]杨雪,邹和建.2013年系统性硬化症分类标准及应用[J].上海医药,2017.

　　[6]杨雪,邹和建.硬皮病治疗研究进展及治疗指南演变[J].药学进展,2019.

　　[7] Yan Q, Shen L, Chen X, Lu L. Iguratimod Treated Scleroderma with Interrupted Egr1/TGF-β Loop[abstract]. Arthritis Rheumatol. 2019; 71 (suppl 10).

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