医学科研| PD-1/PD-L1抑制剂治疗会增加HBV再激活风险吗？

       靶向程序性细胞死亡蛋白1/配体1(PD-1/PD-L1)的免疫检查点抑制剂(ICI)治疗是肝细胞癌(HCC)的有前景的治疗方法之一。对于HBV相关的HCC患者，HBV再激活是HCC患者的关键不良预后因素。

　　既往研究显示，HBV相关HCC患者在手术切除、介入等治疗后，均存在HBV再激活风险，预防性抗病毒治疗可以有效改善患者总生存[1,2]。那么，如果HCC患者同时使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗，是否会进一步增加HBV再激活的风险?接下来本文将针对这一问题展开讨论。

　　1. PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗HBV+HCC的疾病控制率不及HBV-患者

　　一项评估PD-1/PD-L1抑制剂治疗对HBV+HCC和HBV-HCC患者的不同疗效进行的汇总分析结果表明，HBV+患者的客观缓解率(治疗后达到完全缓解或部分缓解的患者比例)与HBV-患者相当(OR=0.68，P=0.21)，但是疾病控制率(治疗后达到完全缓解或部分缓解或疾病稳定的患者比例)较HBV-患者显著更低(OR=0.49，P=0.02)[3]。

　　图1 PD-1/PD-L1抑制剂治疗对HBV+HCC和HBV-HCC患者的疾病控制率

　　2. PD-1/PD-L1抑制剂治疗存在导致HBV再激活的机制

　　PD-1/PD-L1轴是维持免疫稳态的关键通路，阻断PD-1/PD-L1可能通过以下机制导致HBV再激活：

　　▶ 导致肝细胞破坏，使得肝细胞内潜伏的病毒被释放到循环中;

　　▶ 促进调节性T细胞(Treg)增殖，从而促进免疫抑制，导致HBV再激活[4]。

　　2019年广州中山大学肿瘤防治中心开展的一项回顾性队列研究，首次探讨PD-1/PD-L1抑制剂治疗肿瘤患者导致的HBV再激活风险，共纳入114例HBsAg阳性的肿瘤患者，接受至少1个周期PD-1/PD-L1抑制剂治疗，主要终点为HBV再激活的发生率。HBV再激活定义为：HBV DNA较基线增加≥2 log(即100倍);基线HBV DNA不可检测的患者，HBV DNA≥3 log(即1000)IU/ml;或基线未检测HBV DNA的患者，HBV DNA≥4 log(即10000)IU/ml。

　　研究显示，在114例接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的HBsAg阳性肿瘤患者中，6例(5.3%)发生了HBV再激活，其中4例因此而停药或延缓免疫治疗。HBV再激活的中位时间为启动免疫治疗后18周[4]。

　　图2 HBsAg阳性肿瘤患者中，接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的HBV再激活发生率

　　3. HCC患者在抗PD-1/PD-L1治疗前和治疗期间需进行有效的抗病毒治疗

　　早期的临床试验通常会排除合并HBV感染患者，但随着ICI的不断获批，要求在ICI治疗时合并使用抗病毒治疗的临床试验越来越多，例如checkmate-040(纳武利尤单抗)和Keynote-224(帕博利珠单抗)试验均要求患者在开始ICI治疗前接受有效的抗病毒治疗[5,6]。

　　近期发表的一项在不可切除HCC患者中开展的真实世界研究，探讨了在接受ICIs治疗的HBV感染患者中，核苷(酸)类似物(NAs)对HBV再激活的的预防作用。

　　研究纳入62例CHB患者或已恢复的HBV感染并且不能切除的HCC患者，接受纳武利尤单抗或帕博利珠单抗治疗，其中接受NAs[恩替卡韦(ETV)/替诺福韦酯(TDF)/丙酚替诺福韦(TAF)]抗病毒治疗的患者54例(HBV DNA≤100 IU/ml患者35例，HBV DNA>100 IU/ml患者19例)，未接受NAs治疗的患者6例。HBV再激活定义为HBV DNA自基线增加10倍，或HBsAg阴性病例重新出现HBsAg，或HBV DNA自不可检测升高1000 IU以上。

　　结果显示，接受NAs治疗的患者(n=54例)，无论基线HBV DNA水平，在ICI治疗期间均未发生HBV再激活;在6例未接受NAs治疗的患者中，有1例在开始ICI治疗后第9周发生了HBV再激活，这表明ICI治疗期间使用NAs可以有效预防HBV再激活[6]。

　　图3 接受和未接受NAs治疗患者的HBV再激活发生率

　　综上所述，使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗的HBV相关肝癌患者存在HBV再激活风险，建议在治疗期间和治疗后全程进行抗病毒治疗，以预防HBV再激活。

　　参考文献

　　1. Wong JS, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2011 May;33(10):1104-1112.

　　 2.Jang JW, et al. Clin Infect Dis. 2020 Jul 27;71(3):546-555.

　　 3. Li B, et al. Front Immunol. 2020 May 28;11:1037.

　　 4. Zhang X, et al. J Immunother Cancer. 2019 Nov 21;7(1):322.

　 　5. Dutcher J. J Immunother Cancer. 2020 Feb;8(1):e000276.

　 　6. Lee PC, et al. J Immunother Cancer. 2020 Aug;8(2):e001072.

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