【备考笔记】2021初级药师考试考点：头孢菌素类抗生素的构效关系

　　头孢菌素类抗生素的构效关系

　　(1)7位侧链引入亲脂性基团，如苯环、噻吩、含氮杂环，并在3位引入杂环，可扩大抗菌谱，增强抗菌活性。

　　(2)7位酰胺的α位引入亲水性基团-SO3H、-NH2、-COOH，可扩大抗菌谱，得到广谱头孢菌素。该类药物对铜绿假单胞菌的外壁渗透性强。引入亲水基团不仅增加了口服吸收，还极大地改善抗菌活性和对酶的稳定性。

　　(3)7β位引入顺式-甲氧亚氨基-2-氨噻唑的侧链可提高对β-内酰胺酶的稳定性。增强对革兰阴性菌外膜的渗透，扩大抗菌谱。甲氧亚氨基引入后，甲氧基可占据靠近β-内酰胺羰基的位置，阻止酶分子对β-内酰胺环的接近，而使药物具有耐酶、广谱的性质。

　　(4)7位侧链肟型的甲氧基改变为羧基，可避免交叉过敏反应(如将头孢噻肟改造成头孢他啶)，且口服后血药浓度高，持续时间长，具有良好的生物利用度。

　　(5)7位引入甲氧基可得到头霉素类抗生素，由于甲氧基的空间位阻作用，阻止内酰胺环与酶分子接近，增加了药物对β-内酰胺酶的稳定性。

　　(6)5位S用生物电子等排体-O-，-CH2-取代时，分别称为氧头孢菌素和碳头孢烯类。碳头孢烯类具有广谱、耐酶、长效的性质。氧头孢菌素类抗菌活性强，对革兰阴性菌作用显著，还改善了药代动力学性质。

　　(7)3位改造，如乙酰氧甲基被-CH3、-Cl等基团取代时可增强抗菌活性，并改善药物在体内的吸收分布和对细胞的渗透等药代动力学性质。引入含酸性功能基的取代基，使蛋白结合力增强，半衰期长，成为长效抗生素，如头孢曲松。引入含正电荷的季铵，正电荷增加对细胞膜的穿透力，并对β-内酰胺酶显示低亲和性，为第四代头孢菌素的特点。

　　(8)2位羧基是抗菌活性必需基团，不能改变。利用前药原理可制成酯，可改善口服吸收，在体内迅速被非特异性酯酶水解而释放出原药发挥作用，延长作用时间。

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