维生素D及其活性产物在人体内的代谢及临床应用

　　维生素D的活性产物能促进小肠对钙的吸收，还能促进骨转换和促进肾小管对钙的重吸收，并有广泛的骨外作用，如在多种组织中抑制细胞增殖和促进细胞分化，从而被认为有预防肿瘤、调节免疫和保护心血管等作用1。并且有研究显示，严重的维生素D缺乏与COVID-19的致死率有一定的相关性2。因此维生素D及其活性产物的作用越来越受到关注，本文从维生素D的代谢及临床应用方面进行阐述。

　　1、维生素D在25位的羟化

　　在有充分阳光的季节和地区，维生素D在皮肤中的合成是维生素D最重要的来源，其合成的多少取决于阳光中紫外线照射的强度，而紫外线的强度取决于季节和纬度3。例如在我国的北方，从11月到次年4月，户外照射不能很满意地提高体内维生素D的含量，需要额外补充维生素D。维生素D存在于少数种类的食物中，如富含脂肪的海鱼和维生素D的强化食品，因此，通过食物补充维生素D是行不通的。维生素D在体内没有活性，与维生素D结合蛋白(DBP)结合后转运至肝脏。在肝细胞内，维生素D在C-25位羟基化形成25(OH)D4。CYP2R1和CYP27A1被认为是维生素D转化为25(OH)D的关键酶5，尤其是CYP2R1，因为CYP2R1突变的患者有25(OH)D缺乏，由此出现维生素D依赖性佝偻病的症状6。但在敲除CYP2R1基因的小鼠中，25(OH)D仍然有部分合成，说明还有其它的25羟化酶在起作用7。25(OH)D经DBP转运至肾脏，经肾小球滤过，通过内吞进入肾小管上皮细胞8。由于CYP2R1和CYP27A1为非限速酶，维生素D向25(OH)D是畅通无阻的，在临床上，血25(OH)D的水平被作为评估维生素D营养状态的重要指标。

　　2、25(OH)在1α位的羟化

　　肾脏的1α羟化酶(CYP27B1)主要存在于肾脏近端小管，负责将25(OH)D在1α位羟化为1,25(OH)2D39。CYP27B1 不仅仅存在于肾脏，还存在于肾外组织细胞。1,25(OH)2D3，后者作用于靶组织从而产生生物学效应。甲状旁腺激素(PTH)水平升高或血钙降低对肾脏CYP27B1的合成有促进作用，从而升高1,25(OH)2D3的水平，但对肾外组织CYP27B1的合成无影响。而血磷降低或成纤维细胞生长因子23(FGF23)/Klotho对肾脏CYP27B1的合成有抑制作用，从而降低1,25(OH)2D3的水平, 而对肾外组织CYP27B1的合成也无影响。这种调节作用的差别是因为肾脏产生的1,25(OH)2D3对维持血钙的稳定起非常重要的作用，肾脏的CYP27B1需要完善的调节机制，以避免血钙波动。

　　除了CYP27B1以外，肾小管细胞和肾外组织的靶细胞内还有24羟化酶(CYP24A1)，该催化酶可以将 25(OH)D羟化为24,25(OH)2D3，并将1,25(OH)2D3羟化为1,24,25(OH)2D3，从而发挥调节体内1,25(OH)2D3水平的作用10，PTH对肾小管细胞内CYP24A1的合成有抑制作用， 使1,25(OH)2D3的灭活减少，从而有助于提高循环中1,25(OH)2D3的水平。1,25(OH)2D3对细胞内的CYP24A1的合成有促进作用，从而促进1,25(OH)2D3向1,24,25(OH)2D3的转化，以防止细胞内1,25(OH)2D3水平过高。

　　3、1α,25(OH)2D3对肠道钙吸收的影响

　　当肠钙浓度较低时，钙通过刷状缘膜上的钙通道 TRPV6 进入肠道上皮细胞，与细胞内的钙结合蛋白 Calbindin-D9k结合，然后在基底外侧膜通过 PMCA1b 排出细胞11。除了跨膜运输外，钙离子也可以通过细胞旁通道进入血液中，1,25(OH)2D3可以提高该通道的通透性12。当肠钙浓度较高时，钙的吸收主要是靠细胞间隙的被动转运作用。因此，当1,25(OH)2D3缺乏时，虽然肠钙吸收减少，但补充大量的钙也能使肠钙吸收有一定程度的增加。

　　钙可以在近端和远端肾小管重吸收，65%的钙在近端肾小管重吸收，在远端小管中，主要依靠跨膜运输的方式进行，并且受到1,25(OH)2D3 和PTH的调节。重吸收主要分为(1)钙通过 TRPV5 进入细胞;(2) 钙通过钙结合蛋白D9k (Calbindin-D9k) 和钙结合蛋白 (Calbindin-D28k) 在细胞质中的转运;(3)通过钠钙交换器 (NCX1) 和质膜钙泵 1b (PMCA1b) 的排出。

　　4、活性维生素D或其类似物在骨质疏松治疗中的作用

　　维生素D在体内经过肝脏、肾脏的催化酶的催化作用才能转变为1,25(OH)2D3，在肝功能减退时，维生素D在肝脏的羟化受影响不大，而在肾功能减退时，25-羟维生素D在肾脏的进一步羟化可能会受到影响，从而出现1,25(OH)2D3水平下降，导致肠钙吸收减少，因此，对于老年人群或者肾功能受损的患者，补充活性维生素D能纠正肠钙吸收不足的状况。

　　有研究显示，普通维生素D的补充对肠道钙的吸收影响很小，即使高达4800 IU/日的维生素D的补充，对钙的吸收的基本上没有影响13，因此，在临床上一般不必担心普通维生素D的升血钙作用。但如果直接补充1α,25(OH)2D3，能使肠钙的吸收增加，如剂量过大或补钙过多，容易出现高血钙、高尿钙的现象14。1α(OH)D3(阿法骨化醇)是活性维生素D类似物的一种，在体内经过肝脏代谢才能转化为1α,25(OH)2D3，使血液循环中的1α,25(OH)2D3的水平上升，但上升较慢，与1,25(OH)2D比较，升高血钙的作用较弱，但如使用不当，同样有发生高血钙和高尿钙的的风险。有研究显示，使用骨化三醇或阿法骨化醇均能提高骨质疏松患者的骨密度, 并降低骨折风险。据报道，阿法骨化醇1 μg/d与钙剂联用，与治疗前相比，阿法骨化醇治疗12个月后腰椎骨密度增加1.9%;24个月后增加3.2%;阿法骨化醇治疗12个月后髋骨BMD增加1.1%，24个月后增加1.9%15。除提高骨密度外，阿法骨化醇还能增强老年人的肌力。老年人接受阿法骨化醇1 μg/d， 6个月后观察肌肉力量，肌肉功能、平衡和跌倒，结果显示，阿法骨化醇能提高肌力和改善肌肉功能以及改善平衡能力16。

　　参考文献：

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