科研| 癌细胞逃避免疫系统的基因图谱已初步绘制 为免疫疗法铺平道路

      多伦多的科学家已经绘制出了使癌细胞避免被免疫系统杀死的基因图谱，这一发现为免疫疗法的发展铺平了道路，这种疗法将对更大的患者群体和不同类型的肿瘤有效。

　　“在过去的十年里,不同形式的免疫疗法已成为真正有效的癌症治疗，但现实是, 它们只对一小部分患者产生持久的反应,而不是针对所有类型的肿瘤。” 领导这项研究的多伦多大学唐纳利细胞和生物分子研究中心的分子遗传学教授杰森•莫法特(Jason Moffa)说。

　　这项研究还揭示了需要新的治疗方法来考虑肿瘤的基因组成，因为在治疗过程中，癌细胞的突变可能会使病情恶化，这通常被称为抗癌突变。

　　“在分子水平上了解癌症是如何对免疫疗法产生耐药性的是非常重要的，这样才能使免疫疗法更广泛地应用。系统性遗传方法的进展让我们能够找到基因和分子途径，这些途径通常与治疗耐药性有关，”莫法特说，他还是加拿大癌症功能基因组学研究主席。

　　在免疫疗法中，病人自身的免疫细胞，即T杀手细胞，被设计用来发现并消灭癌症。但由于治疗耐药性，大多数患者无法使用这种药物，尤其是那些有实体肿瘤的患者。

　　“这是免疫系统和癌症之间正在进行的一场战斗,在免疫系统试图找到并杀死癌症，而癌症则拼命逃避死亡。”共同作者之一基思·劳森(Keith Lawson)说。

　　肿瘤的异质性——个体内部和个体间肿瘤细胞的遗传变异会影响治疗反应——进一步使事情复杂化。

　　劳森说:“重要的不仅仅是找到可以在一种癌症模型中调节免疫逃避的基因，而是要找到那些可以在多种模型中操纵癌细胞的基因，因为这些基因将成为最佳的治疗靶点。”

　　包括来自马萨诸塞州剑桥市Agios制药公司的合作者在内的研究团队，在来自乳腺癌、结肠癌、肾癌和皮肤癌的六种不同基因肿瘤模型中寻找调节免疫逃避的基因。癌细胞被放置在一个培养皿中，旁边的T细胞被设计用来杀死癌细胞，随后的攻击作为基线。接下来，研究人员使用基因编辑工具CRISPR逐个关闭癌细胞中的每个基因，并测量结果与致死基线的偏差。

　　他们鉴定出182个“核心癌症内在免疫逃避基因”，这些基因的缺失使细胞对T细胞攻击更加敏感或更有抵抗力。在免疫治疗停止反应的病人中，所有已知的抗性基因都会发生突变，这让研究人员相信他们的方法是有效的。

　　许多被发现的基因以前与免疫逃避没有联系。

　　“这真是令人兴奋，因为这意味着我们的数据集包含了非常丰富的新的生物信息。”劳森说。

　　参与自噬的基因被认为是免疫逃避的关键。自噬是细胞加速回收其成分以减轻应激后的损伤的过程。这就提出了一种可能性，即通过靶向自噬基因可以提高癌症对免疫疗法的敏感性。

　　但随着研究人员的深入，他们发现成对删除某些自噬基因可以使细胞抵抗T细胞的杀伤。这意味着，如果一个肿瘤中一个自噬基因已经发生突变，那么将免疫疗法与靶向另一个自噬基因的药物结合起来的治疗方法，可能会使病人的病情恶化。

　　“我们发现了这种完全倒置的基因依赖。” 莫法特说，“我们完全没有预料到这一点。它告诉我们的是，遗传环境，存在哪些突变，这很大程度上决定了第二个突变的引入对治疗是否会没有效果、耐药性或敏感性。”

　　随着越来越多的研究探索不同类型癌细胞的突变组合效应，应该有可能从肿瘤的DNA中预测哪种治疗方法最有效。

　　这项研究发表在《自然》杂志上。

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