药学科普| 非甾体类抗炎药的前世今生

      非甾体类抗炎药(NSAIDs)在我国是仅次于抗感染药物的第二大类药物1。除了NSAIDs，甾体激素类药物也是一种强效的抗炎药。甾体与非甾体，如何区分?有了作用强的甾体类抗炎药，为何还要研发NSAIDs?身为NSAIDs鼻祖的阿司匹林却转战抗凝，曾经受欢迎的保泰松与罗非昔布消失于历史舞台，这些年NSAIDs药物都遭遇了什么?

　　甾体与非甾体，缺了个“甾核”

　　甾体激素类药物，即肾上腺皮质激素，其基本结构是甾核。凡是结构上不是甾体的抗炎药，均称为NSAIDs。在长期使用甾体类药物的过程中，人们意识到使用大剂量的甾体抗炎药是危险的，存在诸多副作用，从而致力于开发NSAIDs，以求减少副反应1。

　　肾上腺皮质激素的基本结构——甾核1

　　NSAIDs的曲折发展史

　　NSAIDs的应用历史可以追溯到公元前，希波克拉底曾经使用柳树皮来治疗骨骼肌肉疼痛2。古希腊及古罗马人用柳树皮的浸出液治疗炎症、疼痛及发热，后来证明其中起作用的成分是水杨酸3。

　　1899年，德国化学家Hoffmann成功合成了乙酰水杨酸(阿司匹林)，结束了用草根、树皮解热镇痛的时代，是医学上的一大进步3。阿司匹林可对血小板的环氧化酶(COX)-1产生不可逆的抑制作用，长期大剂量使用会抑制凝血酶合成，增加出血倾向，并伴有很多不良反应1,3。如今，阿司匹林作为NSAIDs的原形药物被广泛用于抗凝治疗2。

　　1948年，第一个非水杨酸类的NSAIDs药保泰松问世3，这也是第一个开始使用NSAIDs名字的药物2。该药疗效显著，一度很受欢迎，后因严重的不良反应而被弃用3。

　　20世纪70年代，许多新的NSAIDs药陆续涌现，如布洛芬、双氯芬酸钠、萘普生等，不良反应较前相对减少2。

　　1971年，学者发现NSAIDs的作用机制，通过抑制COX发挥抗炎止痛作用。20年后，学者发现COX存在两种同工酶，COX-1与COX-2。NSAIDs疗效主要来自对COX-2的抑制，而胃肠系统的不良反应与抑制COX-1有关。于是，药学家们集中精力开始研发只抑制COX-2的NSAIDs药3，以期保留传统NSAIDs的疗效而克服其胃肠不良反应。

　　NSAIDs的作用机制1,3

　　1998年,全球首个特异性COX-2抑制剂塞来昔布问世3,4，罗非昔布紧随其后3。这类制剂只抑制COX-2，不抑制COX-1，因此胃肠道不良反应发生率显著降低，使人们充满了希望。然而，2004年研究发现罗非昔布的使用伴随着心血管事件的相对危险增加，随后罗非昔布撤市3。

　　2005年，FDA要求所有处方类NSAIDs增加黑框警告，警示其心血管安全性与胃肠道安全性5。接二连三的事件动摇了人们对NSAIDs的信心，看起来NSAIDs都有增加心血管风险的可能。然而，这些实验是建立在大剂量、长期使用的基础上，临床治疗中很少患者会长期接受如此大剂量的NSAIDs治疗3。

　　2006~2017年，多项研究证实塞来昔布不增加心血管风险及胃肠道风险。PreSAP研究6与ADAPT研究7显示，塞来昔布的心血管风险与安慰剂相比未增加。SCOT研究8及PRECISION研究9显示，与非选择性NSAIDs相比，塞来昔布未增加心血管风险。CONDOR研究10则证实了塞来昔布治疗的胃肠道风险显著低于非选择性NSAIDs联合质子泵抑制剂。

　　结语

　　从1899年NSAIDs原形药物阿司匹林的问世开始，我们见证了NSAIDs药物百年曲折的成长道路。从有严重不良反应的保泰松，到不良反应相对减少的布洛芬、双氯芬酸钠，再到胃肠道风险显著降低但心血管风险增高的罗非昔布，直至如今胃肠道风险低且不增加心血管风险的特异性COX-2抑制剂塞来昔布，学者对NSAIDs的探索之路从未止步。

　　参考文献

　　1. 徐建国等. 疼痛药物治疗学. 北京：人民卫生出版社. 2007: P131-133,137,259-260.

　　2. 姚中强, 于孟学, 韩淑玲. 非甾体抗炎药. 北京医学 2005;27(5):295-300.

　　3. 吴东海, 伍沪生. 非甾体抗炎药的发展史是一部迂回曲折的发展史. 中华医学信息导报 2005;20(10):14.

　　4. Antoniou K, Malamas M, Drosos AA. Clinical pharmacology of celecoxib, a COX-2 selective inhibitor. Expert Opin Pharmacother. 2007;8(11):1719-1732.

　　5. FDA RELEASES BLACK-BOX TEMPLATE FOR NSAIDS. https://www.fdanews.com/articles/73674-fda-releases-black-box-template-for-nsaids

　　6. Arber N, Eagle CJ, Spicak J, et al. Celecoxib for the prevention of colorectal adenomatous polyps. N Engl J Med. 2006;355(9):885-895.

　　7. ADAPT Research Group. Cardiovascular and Cerebrovascular Events in the Randomized, Controlled Alzheimer's Disease Anti-Inflammatory Prevention Trial (ADAPT). PLoS Clin Trials. 2006 Nov; 1(7): e33.

　　8. MacDonald TM, Hawkey CJ, Ford I, et al. Randomized trial of switching from prescribed non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs to prescribed celecoxib: the Standard care vs. Celecoxib Outcome Trial (SCOT). Eur Heart J. 2017;38(23):1843-1850.

　　9. Nissen SE, Yeomans ND, Solomon DH, et al. Cardiovascular Safety of Celecoxib, Naproxen, or Ibuprofen for Arthritis. N Engl J Med. 2016;375(26):2519-2529.

　　10. Chan FK, Lanas A, Scheiman J, et al. Celecoxib versus omeprazole and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis (CONDOR): a randomised trial. Lancet. 2010;376(9736):173-179.

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