第34届AAIC：对不同阿尔兹海默症动物模型的肠道菌群进行对比观察，发现了什么？

       7月27日-31日，第34届阿尔茨海默病协会国际会议(AAIC)首次以线上虚拟形式召开。大会首次就肠道菌群对阿尔茨海默病的相关影响在特别开设了 “微生物组在阿尔茨海默病中的发病机制与治疗研究”专题会议，多位国内外专家对此进行深入探讨。

　　会上，来自美国印第安纳大学斯塔克神经科学研究所的Bruce Lamb教授作“MODEL-AD和TREAT-AD联盟中，针对免疫的治疗靶点的鉴定和表征”主题报告。他对不同动物模型的肠道菌群做了对比观察，希望从中可以发现肠道菌群与阿尔茨海默病之间的关联性。

　　文字实录

　　“大家好，首先我想借此机会感谢组织者以及其他发言者，感谢他们组织了这一个引人入胜的专题研究讨论。我今天想要向你介绍的是我们在两个不同联盟的工作。这两个联盟分别是MODEL-AD和TREAT-AD联盟，它们与我们的FRS主题紧密相连。

　　今天我要向大家介绍MODEL-AD和TREAT-AD联盟。尤其是会详细介绍MODEL-AD联盟，其中包括与今天的主题相关的几个不同数据，包括微生物组学中地点特异性和笼子特异性的变化、脑转录组学中模型特异性和地点特异性的变化以及代谢组学中外周调节与中央调节。最后，我将简单为大家介绍下新成立的TREAT-AD联盟。

　　MODEL-AD和TREAT-AD这两个联盟都是由美国国家老龄研究所(NIA)发起的研究工作，这两个联盟旨在提高我们AD临床试验的能力，争取它们最终取得成功。显然，到目前为止我们还没有取得很多成功但目前仍然有许多正在进行的临床试验。

　　其中一个由NIH发起的的工作是开发更好的动物模型，使我们能够开展更好的临床前疗效评价，最终开发出更有效的阿尔茨海默病疗法。其中部分工作是针对迟发型阿尔茨海默病动物模型(MODEL-AD)的开发和临床前疗效评估。

　　这个联盟由幻灯片底部列出的机构组成。总的来说，我们有几个不同的目标。迟发性阿尔茨海默病属于迟发性疾病，这不同于早发性的，在生物建模时，我们会优先处理迟发型疾病的变量，这与以前的模型大不相同;我们使用CRISPR创建新的小鼠模型;我们对所有模型进行大容量筛选，对有前景的模型进行深入的表型分析;并对小鼠和人类表型进行对比排列，包括神经病变、组学、影像;对最有前景的模型和疗法进行临床前测试;最终广泛且不受限制地分享所有数据和模型。在项目组成员中，我们有不同的核心组成，包括生物信息学和数据管理中心、疾病建模项目组以及临床前测试中心。

　　今天，我首先想与大家分享的MODEL-AD模型的数据是AD小鼠模型中的微生物组学的改变。我们从有MODEL-AD研究者的印第安纳大学、杰克逊实验室和匹兹堡大学三个地方获得了用于研究这种微生物群落改变与AD关系的生物样品。尽管不能控制所有其他实验参数，但这些小鼠均有相同的菌落、相同的遗传基因，且各地点的小鼠饮食相同。我们研究了许多不同的小鼠，包括雄性和雌性的迟发型疾病模型，其中有APOE4到TREM2的小鼠模型、还包括5XFAD早发型模型，共有从2到21个月大的564例样本。而所有这些研究都是由Mark小组的Mark Adams和Lauren Long完成的。

　　我们对所有样本进行了微生物β多样性分析，下面是一些分析的结果。在主要成分的分析上，你可以看到不同颜色及不同形状代表了不同饲养地点的样本。我们知道，这些试验都是根据地点不同而进行分组的，这是研究地点特异性的主要原则，当研究笼子特异性时，也是如此。所以，不同结果的产生除了有地点特异性外，还有笼子特异性。但有趣的是，我们未观察到模型特异性或年龄特异性相关的β多样性的变化。

　　下一项介绍的研究是我们一直在尝试的模型特异性和地点特异性对脑转录组学的影响。我们进行了初步的试点研究，使用7-9个月大的B6,5xFAD早发型小鼠模型和APOE4敲入，APOE4.TREM2R47H纯合子小鼠模型样本。然后使用NanoString技术检测小鼠神经病理学基因组合，该组合有770个与神经病理学相关的基因。我们发现主要成分1受来自印第安纳大学和杰克逊实验室的转基因5xFAD小鼠模型的影响，这暗示了这些模型对基因转录有着重要的影响。我们还发现了主要成分2受来自印第安纳大学和杰克逊实验室的APOE4和APOE4.TREM2R47H小鼠模型的影响。最后，我们发现主要成分3虽然未显示在图中，但其按地点的不同分离了样本。而主要成分4及以上与任何变量均无关，它被认为是不相关的噪音。我们现在正在扩展我们的研究，从而能分析MODEL-AD的小鼠年龄及地点的RNA-Seq数据。

　　我要讲的最后一项关于MODEL-AD的研究，它实际上是关于阿尔茨海默病动物模型的代谢组学中的外周调节与中央调节。这项研究是与Mathias Arnold 、Gabi Kastenmüller以及Rima Kaddurah-Daouk合作完成的，我们使用了大量的模型，包括来自上述团队的5xFAD早发基因型小鼠模型和人源APOE4.TREM2R47H的迟发基因型小鼠模型(我们叫它hAT)。我们分析了6个月大的雄性和雌性小鼠，做了9到12个生物学重复样本。然后，我们对同一动物的血清和大脑中的142种代谢物进行了定量分析，这项工作对该项研究很重要。实际上，我们可以看到，不同模型的血清和大脑中主要代谢成分不同，可以分为两个不同的亚组。

　　我们更多关注于代谢成分的热图水平。有趣的是，在这张幻灯片中显示了人源APOE4.TREM2R47H模型小鼠在血清和大脑中的主要代谢成分差异非常大。

　　在这张幻灯片的左边，以柱形图的方式展示了代谢成分水平。我们发现人源APOE4.TREM2R47H模型小鼠中某些特定的代谢成分，在血清中呈低水平，甚至呈逆相关，但在大脑中却呈高水平。血清中的结果与Mathias Arnold及其同事在之前所做的工作一致，他们的试验表明了APOE4基因携带者的血清中某些相同代谢产物减少。不过显然，他们没有研究大脑中代谢产物的变化，这暗示大脑中的结果可能会有所不同。

　　最后，我想感谢大型的MODEL-AD联盟成员，里面有来自印第安纳大学、加州大学尔湾分校、Sage Bionetworks、杰克逊实验室的各个研究者。这是我们的网址，你可以通过网址查找更多的信息，也可以通过电子邮件或推特与我们专门成立的外部咨询委员会取得联系。我们还获得了NIA的大力支持，尤其是Lorenzo Refolo，他是我们的项目官员。

　　接下来我将简短地给大家介绍一个新的联盟，该联盟是最近成立的，叫做TREAT-AD联盟，这个联盟目的是促进阿尔茨海默病的治疗药物的开发。联盟的愿景是开发高质量的研究工具和技术，用以验证和推进阿尔茨海默病的下一代药物靶点的开发。该联盟资助了两个中心，分别是IUSM-Purdue和EMORY Sage Bionetwoks。

　　IUSM-Purdue中心的研究员真心希望能够重振药物的开发流程。目的为：建立一个代表创新AD治疗假设的AD药物发现靶点管线;优先考虑研发最佳治疗机会的靶点。最初先集中于神经免疫靶点上，这与MODEL-AD联盟的工作有所重叠。同时希望创建高质量的分子，这些分子有进一步转化为成果的可能。最后，与全球研究人员共享数据，以扩展研发中心的药物发现工作。

　　这个IUSM-Purdue TREAT-AD中心的组成，是由Alan Palkowitz和我担任Pls。该中心有生物信息学与计算生物学小组、结构生物学与生物物理学小组、分析方法开发和高通量筛选小组以及药物化学和化学生物学小组。

　　最后，本页展示了整个IUSM-Purdue TREAT-AD中心的全部人员，包括行政、生物信息学、分析方法开发和高通量筛选、生物结构学、药物化学所有小组人员。我想再一次感谢NIA对中心的资助，特别是该项目官员Refolo付出的工作。

　　最后，我将结束我的演讲。再次感谢各位听众的聆听，以及其他演讲者的演讲，谢谢!”

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