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【ASCO2020】更长生存数据 更新治疗模式---黑色素瘤新近治疗典范重磅来袭!

2020
05/28
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张丹妮

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医学论坛网综合整理自良医汇-肿瘤医生
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【摘要】一年一度的全球肿瘤界盛会-美国临床肿瘤学会(ASCO)年会将于5月29日正式揭开序幕,黑色素瘤治疗领域中达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗,以及双靶+免疫联合治疗的数据也同样格外引人瞩目:

  【ASCO2020】更长生存数据 更新治疗模式---黑色素瘤新近治疗典范重磅来袭!

        一年一度的全球肿瘤界盛会-美国临床肿瘤学会(ASCO)年会将于5月29日正式揭开序幕,近日,ASCO官网公布了除LBA外的五千多项全球临床研究数据的汇总摘要。在恶性黑色素瘤治疗领域,除了郭军教授团队研究荣获口头报告外,BRAF大师——达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗,以及双靶+免疫联合治疗的数据也同样格外引人瞩目,一起来看下:

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D+T联合方案、中国专家口头报告精彩速递

  【摘要号10001】COMBI-AD研究5年随访数据出炉:D+T双靶辅助治疗生存获益持久

  COMBI-AD是首个在Ⅲ期临床研究中证实双靶辅助治疗Ⅲ期黑色素瘤优于安慰剂组的研究,也是黑色素瘤患者中随访时间最长的Ⅲ期双靶联合辅助治疗研究。研究入组了870例BRAF突变的黑色素瘤患者,其中91%的患者为BRAF V600E突变,9%的患者为V600K突变,这符合目前黑色素瘤患者的临床流行病学特征。患者在入组前均接受过根治性切除,且进行了转移性淋巴结清扫,入组后随机分配接受BRAF抑制剂+MEK抑制剂(达拉非尼(D)+曲美替尼(T))对比安慰剂治疗,用药时长为12个月。主要研究终点为无复发生存(RFS),次要终点包括总生存(OS)、无远处转移生存(DMFS)、安全性等。2017年ESMO大会公布了COMBI-AD中位随访2.8个月的研究数据。结果表明,研究达到了主要终点,相比于安慰剂,D + T联合方案显著降低了53%的复发或死亡风险(HR=0.47%;95%CI:0.39-0.58)。并在所有的亚组分析中,均看到D + T联合方案显著优于安慰剂组。研究同时达到次要终点,显著改善OS(HR=0.57),无远处转移风险(HR=0.51)和复发风险(HR=0.47)。此次ASCO年会更新了COMBI-AD研究的五年生存分析数据。

  数据显示,联合治疗组的中位随访时间为60个月,安慰剂组的中位随访时间为59个月。截至2019年11月8日,联合治疗组的438例患者中有190例患者为无复发生存,安慰剂组432例患者中的262例患者为无复发生存。联合治疗组患者的中位RFS尚未达到(NR; 95%CI,47.9-NR),而安慰剂组为16.6个月(95%CI,12.7-22.1)(HR 0.51; 95%CI,0.42-0.61)。联合治疗组4年、5年RFS率分别为55%和52%,安慰剂组分别为38%和36%。联合治疗在所有患者亚组均表现出了RFS治疗受益。

  小结:基于COMBI-AD研究的结果,达拉非尼联合曲美替尼于2018年4月获得美国FDA批准用于BRAF V600突变的Ⅲ期黑色素瘤患者的术后辅助治疗,并于2020年3月在国内获批用于BRAF V600突变阳性的Ⅲ期黑色素瘤患者完全切除后的辅助治疗,成为国内第一个具有BRAF V600突变的晚期黑色素瘤及辅助治疗双适应证的靶向治疗药物,开启了国内黑色素瘤治疗的双靶时代。当前COMBI-AD研究为期5年的随访分析结果再次证实,BRAF V600突变阳性的Ⅲ期黑色素瘤患者,完全切除后采用达拉非尼联合曲美替尼的双靶治疗可以带来长期的生存获益。

  除COMBI-AD研究外,【摘要号10039】的S1320研究对接受D + T持续或间断给药的患者,其先前是否接受过免疫治疗对PFS的影响进行了探索,结果表明,D + T方案治疗下无早期进展的患者,先前暴露于免疫检查点抑制剂与更长的PFS有关;【摘要号10049】对晚期黑色素瘤患者一线双靶联合治疗、二线免疫治疗进展,三线双靶联合治疗“re-challenge”的疗效进行分析,结果显示,对于一线双靶联合治疗、二线免疫治疗均进展的患者而言,再次使用D + T双靶治疗或许仍可获得有意义的肿瘤缓解;【摘要号10059】对可检测ctDNA水平与D + T双靶治疗预后的关系进行了探索,其结果表明,基线时若可检测的ctDNA水平较低,则D + T双靶治疗或可获得更好的PFS和OS结果。

  【摘要号10028】COMBI-i研究:探索免疫+靶向治疗高效组合全新模式

  COMBI-i研究是一项随机、双盲、全球研究,评估了达拉非尼与曲美替尼联合PD-1抑制剂Spartalizumab三联方案一线治疗BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者的疗效和安全性。COMBI-i研究共分三部分进行:第一部分为导入队列(n=9);第二部分为生物标志物队列(n=27);第三部分为Ⅲ期随机、双盲、安慰剂对照临床研究。针对前两部分36例患者进行的疗效和安全性数据分析,结果显示,截至2019年8月19日,该联合治疗的客观缓解率(ORR)为78%(n = 28),其中16例为完全缓解(CR)、12例为部分缓解(PR)。中位缓解持续时间(DOR)目前尚未达到,2个月的DOR率为53.4%,中位无进展生存期(PFS)为22.7个月,24个月的PFS率为41.4%。安全性方面,不良事件与各研究药物的毒性一致,并未观察到新的安全事件。目前COMBI-i研究的第三部分,也就是Ⅲ期随机、双盲、安慰剂对照临床研究正在进行中,结果非常值得期待。

  小结:靶向药物BRAF抑制剂达拉非尼以及MEK抑制剂曲美替尼对于BRAF突变的黑色素瘤患者具有较高的总体缓解率,并且是目前的主要治疗手段,但是有发生耐药的可能,因此有必要探索新的联合治疗模式以进一步提高疗效。鉴于免疫治疗药物能够为起效的患者带来持续的缓解,因此免疫治疗与靶向治疗的联合作为黑色素瘤治疗的探索,能否进一步提高疗效,值得期待,而COMBI-i研究对此提供了最新证据。COMBI-i研究通过达拉非尼+曲美替尼+PD-1抑制剂Spartalizumab三联方案探索了免疫+靶向治疗的新模式,初步分析结果显示,三联方案的高效组合在BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者的一线治疗中,ORR率高达78%,有望在未来成为BRAF V600突变阳性晚期黑色素瘤患者的全新治疗选择。而除COMBI-i研究外,【摘要号10059】对免疫抑制型BRAF V600突变阳性晚期的黑色素瘤患者一线三联方案的预后进行了探索,研究结果证实,黑色素瘤的免疫抑制特征与三联方案更差的预后有关。

  ASCO中国专家声音:PD-1抑制剂联合VEGF抑制剂在转移性黏膜黑色素瘤中的探索

  亚洲黑色素瘤以肢端和黏膜亚型为主,目前国内肢端和粘膜黑色素瘤的治疗正在迅速发展,并且不断取得最新重大突破。值得关注的是,在即将召开的2020 ASCO年会中,中国黑色素瘤领域郭军教授团队黏膜黑色素瘤相关研究也荣获口头报告。

  既往研究结果提示,转移性黏膜黑色素瘤较皮肤黑色素瘤而言,其对抗PD-1免疫疗法的疗效较差。而血管内皮生长因子(VEGF)在黏膜黑色素瘤中起着重要的免疫抑制作用。因此,VEGF抑制剂与PD-1抑制剂的组合可能提供治疗机会。郭军教授团队对特瑞普利单抗联合阿昔替尼方案在转移性黏膜黑色素瘤中的安全性和临床疗效进行探索,此次ASCO年会公布了当前这项Ib期研究的患者总生存期、生物标志物分析等结果。研究共计入组33例患者,在29例初治黏膜黑色素瘤患者中,14例患者出现疾病部分缓解(PR)、11例患者疾病稳定(SD),客观有效率(ORR)为48.3%,疾病控制率(DCR)为86.2%,中位疾病缓解持续时间(DOR)为13.7个月。患者的中位无进展生存(mPFS)为7.5个月,中位总生存(mOS)为20.7个月。在起效和无效患者中,PD-L1的表达和TMB均无显著差异,而选定的免疫相关基因和血管生成相关基因的GEP评分或可用于预测特瑞普利单抗联合阿昔替尼方案的治疗疗效。

  在过去的几年中,黑色素瘤在靶向治疗与免疫治疗方面的不断进展,对临床实践产生了深刻的影响。随着中国临床研究在黑色素瘤领域的不断进步,中国在世界黑色素瘤领域中也发挥着日益重要的作用。期待未来能有越来越多的中国专家在国际大会上展现风采。

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