需重视！研究发现低病毒血症会影响慢性乙型肝炎（CHB）患者抗病毒治疗效果

       低病毒血症(low-level viremia，LLV)定义为HBV DNA 持续或间歇大于检测下限但小于2,000 IU/mL。近期发表的一些数据显示，即使接受一线HBV抗病毒药物治疗，仍有20%～37.9%的慢性乙型肝炎患者(CHB)患者处于LLV。

　　随着核酸检测技术的改进，临床上普遍使用的高灵敏度HBV DNA检测，其检测下限可达到20 IU/mL^[1]，有助于早期发现处于LLV的患者。

　　LLV与病毒学突破、耐药、肝纤维化、肝细胞癌等临床危害有关。本文作为吉智医所推出的“乙肝低病毒血症”系列文章的第二篇，我们将一起对慢性乙型肝炎(CHB)抗病毒治疗后低病毒血症早期的临床危害进行讨论。

　　慢性乙型肝炎(CHB)的治疗目标是最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝脏纤维组织增生，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌(HCC)和其他并发症的发生，改善患者生命质量，延长其生存时间^[2]。

　　出现LLV的CHB患者不仅不能达到应有的治疗目标，还存在后续一系列的风险，包括出现耐药、病毒学突破，进展为肝硬化、HCC等。

　　接下来，我们从早期临床危害说起，全面解读抗病毒期间出现LLV对CHB患者的影响。

　   耐药，一直是很多CHB患者的噩梦

　　以往非一线抗病毒治疗药物大多都存在耐药问题，现在就算是一线药物恩替卡韦(ETV)也依然会出现耐药^[3]。

　　ETV耐药与未达到完全病毒学应答相关

　　2017年发表在Clinical and Molecular Hepatology上的一篇文章发现ETV耐药与治疗24周时未达到完全病毒学应答显著相关^[4]。

　　研究共纳入了258名接受ETV单药治疗的初治(202例)及经治(56例)CHB患者。回顾性对比了发生ETV耐药的患者与未发生耐药的患者的临床特征，发现完全病毒学应答(定义为ETV治疗6个月后HBV DNA不可测)以及基线和治疗中的HBV DNA高水平与ETV耐药的发生相关。

　　多因素分析，ETV耐药的独立影响因素

　　多因素分析显示，在治疗24周时HBV DNA高水平和未达到完全病毒学应答是CHB患者ETV耐药发展的独立危险因素。

　　ETV治疗12个月病毒仍可测，维持原方案耐药率增加

　　发表在Journal of Medical Virology上的韩国研究同样发现了ETV耐药与治疗12个月未达到病毒不可测有关[5]。

　　这是一项韩国的回顾性队列，研究纳入了102例初治及28例拉米夫定(LAM)经治的接受ETV治疗12个月应答不佳的患者，维持ETV治疗并随访34.9个月。ETV耐药率在初治患者和LAM经治患者中分别为5.9%和21.4%(P =0.022)。多因素分析发现，治疗第12个月的HBV DNA高水平、LAM治疗史与ETV耐药显著相关(P值分别为0.005、0.048)。

　　针对其中102例初治患者的分析显示：ETV治疗12个月时的HBV DNA可测具有显著的预测长期治疗应答及耐药风险的意义。所有ETV初治患者的耐药均发生在治疗12个月HBV DNA可测的患者中，耐药发生率11.5%;治疗12个月HBV DNA可测的患者耐药发生率为0%(P<0.001)。

       参考文献：

　　[1]Huang Y J , Yang S S , Yeh H Z , et al. Association of virological breakthrough and clinical outcomes in entecavir-treated HBeAg-positive chronic hepatitis B[J]. PLoS ONE, 2019, 14(8).

　　[2]中华医学会感染病学分会,中华医学会肝病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2019 年版)[J]. 中华临床感 染病杂志,12(6):401-428.

　　[3]Tenney D J, Rose R E, Baldick C J, et al. Long‐term monitoring shows hepatitis B virus resistance to entecavir in nucleoside‐naive patients is rare through 5 years of therapy[J]. Hepatology, 2009, 49(5): 1503-1514.

　　[4]Kim H J , Cho Y K , Jeon W K , et al. Clinical characteristics of patients with chronic hepatitis B who developed genotypic resistance to entecavir: Real-life experience[J]. Clinical & Molecular Hepatology, 2017, 23(4):323-330.

　　[5]Joo, Han, Park,et al. Clinical course of partial virological responders under prolonged entecavir monotherapy in patients with chronic hepatitis B[J]. Journal of Medical Virology, 2016.

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