2021主管中药师《中药化学》考点：黄酮类化合物

       黄酮类化合物

　　黄酮类化合物的结构类型

　　根据中央三碳链的氧化程度、B环连接位置(2-或3-位)以及三碳链是否构成环状等特点，可将天然黄酮类化合物分为以下主要类型。

　　1.黄酮类

　　以2-苯基色原酮为基本母核，3位无氧取代基。常见的化合物有黄芩中主要抗菌、消炎有效成分黄芩苷，该成分也是中成药“双黄连注射液”的主要活性成分。

　　2.黄酮醇类

　　以2-苯基色原酮为基本母核，3位有含氧取代基。如槐米中的槲皮素及其苷芦丁，后者具有维生素P样作用，用于治疗毛细血管变脆引起的出血症，并用作高血压的辅助治疗剂。此外，从银杏叶中分离出的黄酮类化合物具有扩张冠状血管和增加脑血流量的作用，如山萘酚、槲皮素等。

　　3.二氢黄酮(醇)类

　　黄酮(醇)类的2、3位双键打开即为二氢黄酮(醇)类。如陈皮中的橙皮苷具有和芦丁相同的用途，也有维生素P样作用，多作成甲基橙皮苷供药用，是治疗冠心病药物“脉通”的重要原料之一。

　　4.异黄酮类

　　其B环连接在3位上。如葛根总异黄酮有增加冠状动脉血流量及降低心肌耗氧量等作用，其主要成分有大豆素、大豆苷及葛根素等，它们均能缓解高血压患者的头痛症状，大豆素还具有雌激素样作用。其中葛根素的多种化学药品制剂已广泛应用于临床。目前有关葛根素注射剂的不良反应病例，将继续加强对葛根素注射剂的不良反应监测，并根据再评价结果对该药品采取进一步的监管措施。

　　5.查耳酮类

　　该类化合物的两苯环之间的三碳链为开链结构。如红花中有效成分为红花黄素，具有治疗心血管疾病的作用，已应用于临床。

　　6.花色素类

　　又称花青素，是水类水溶性色素，多以苷的形式存在。

　　7.黄烷醇类

　　又称儿茶素类化合物，如中药儿茶的主要成分(+)儿茶素。

　　黄酮类化合物的性状

　　(1)形态

　　黄酮类化合物多为结晶性固体，少数(如黄酮苷类)为无定形粉末。

　　(可用结晶或重结晶法进行分离)。

　　(2)旋光性

　　游离的苷元中，除二氢黄酮、二氢黄酮醇、黄烷及黄烷醇有旋光性外，其余均无光学活性。

　　黄酮苷类由于在结构中引入糖分子，故均有旋光性，且多为左旋。

　　(3)颜色

　　黄酮类化合物大多呈黄色，所呈颜色主要与分子中是否存在交叉共轭体系有关，助色团(-OH、-0CH3等)的种类、数目以及取代位置对颜色也有一定影响。

　　黄酮、黄酮醇及其苷类多显灰黄～黄色，查耳酮为黄～橙黄色，二氢黄酮、二氢黄酮醇及异黄酮类，几乎无色，异黄酮显微黄色。

　　黄酮类化合物的溶解性

　　一般游离苷元难溶于或不溶于水，易溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙醚等有机溶剂及稀碱水溶液中。平面性强的分子如黄酮、黄酮醇、查耳酮等，因分子与分子间排列紧密，分子间引力较大，而难溶于水;如二氢黄酮、二氢黄酮醇等非平面分子，分子与分子间排列不紧密，分子间引力降低，有利于水分子进入，溶解度稍大。

　　花青素(花色苷元)类虽也是平面结构，但因以离子形式存在，具有盐的通性，故亲水性较大，溶解度大。

　　黄酮类化合物的羟基糖苷化后，水溶度即相应加大，而在有机溶剂中的溶解度则相应减小。黄酮苷易溶于水、甲醇、乙醇等强极性溶剂中，但难溶或不溶苯、三氯甲烷等有机溶剂中。糖链越长。水溶度越大;苷元相同时糖分子越多，水溶度越大。

　　另外，糖结合位置不同，对苷的水溶度也有影响。如棉黄素(3，5，7，8，3′，4′-六羟基黄酮)，其 3-O-葡萄糖苷的水溶度>7-O-葡萄糖苷。

　　黄酮类化合物的酸碱性

　　(1)酸性

　　黄酮类化合物因分子中多具有酚羟基，故显酸性，可溶于碱性水溶液、吡啶、甲酰胺及二甲基甲酰胺中。

　　(2)碱性

　　黄酮类化合物分子中γ-吡喃酮环上的1-位氧原子，因有未共用电子对,故表现出微弱的碱性，可与强无机酸，如浓硫酸、盐酸等生成(钅羊)盐，该盐极不稳定，加水后即分解。

　　黄酮类化合物溶于浓硫酸中生成的(钅羊)盐，常常表现出特殊的颜色,可用于黄酮类化合物结构类型的初步鉴别。某些甲氧基黄酮溶于浓盐酸中显深黄色,且可与生物碱沉淀试剂生成沉淀。

　　所生成的盐极不稳定，加水后即可分解。

　　黄酮类化合物的显色反应

　　1.还原试验

　　(1)盐酸-镁粉(或锌粉)反应：是鉴定黄酮类化合物最常用的颜色反应。

　　(2)四氢硼钠(钾)反应：在黄酮类化合物中，NaBH4对二氢黄酮类化合物专属性较高，可与二氢黄酮类化合物反应产生红至紫色。其他黄酮类化合物均不显色，可与之区别。方法是在试管中加入0.1ml含有样品的乙醇液，再加等量2%NaBH4的甲醇液，1分钟后，加浓盐酸或浓硫酸数滴，生成紫至紫红色。

　　2.金属盐类试剂的络合反应

　　(1)铝盐：常用试剂为1%三氯化铝或硝酸铝溶液。生成的络合物多为黄色，并有荧光，可用于定性及定量分析。

　　(2)铅盐：黄酮类化合物与铅盐生成沉淀的色泽，可因羟基数目及位置不同而异。例如，乙酸铅只能与分子中具有邻二酚羟基或兼有3-羟基、4-酮基或5-羟基、4-酮基结构的化合物反应生成沉淀，但碱式乙酸铅的沉淀能力要大得多。

　　(3)锆盐：多用2%二氯氧锆甲醇溶液。黄酮类化合物分子中有游离的3-或5-羟基存在时，均可与该试剂反应生成黄色的锆络合物。但两种锆络合物对酸的稳定性不同。3-羟基，4-酮基络合物的稳定性比5-羟基，4-酮基络合物的稳定性强(但二氢黄酮醇除外)。故当反应液中加入枸橼酸后，5-羟基黄酮的黄色溶液显著褪色，而3-羟基黄酮溶液仍呈鲜黄色(锆-枸橼酸反应)。

　　(4)镁盐：常用乙酸镁甲醇溶液为显色剂，本反应可在纸上进行。医学|教育网搜集整理试验时在滤纸上滴加一滴供试液，喷以乙酸镁的甲醇溶液，加热干燥，在紫外光灯下观察。二氢黄酮、二氢黄酮醇类可显天蓝色荧光，若具有C5-OH，色泽更为明显。而黄酮、黄酮醇及异黄酮类等则显黄至橙黄至褐色。

　　(5)氯化锶(SrCl2)：在氨性甲醇溶液中，氯化锶可与分子中具有邻二酚羟基结构的黄酮类化合物生成绿色～棕色乃至黑色沉淀。

　　(6)三氯化铁：水溶液或醇溶液为常用的酚类显色剂。

　　3.硼酸显色反应

　　一般在草酸存在下显黄色并具有绿色荧光，但在枸橼酸-丙酮存在的条件下，则只显黄色而无荧光。

　　4.碱性试剂显色反应

　　在日光及紫外光下，通过纸斑反应，观察样品用碱性试剂处理后的颜色变化情况，对于鉴别黄酮类化合物有一定意义。

　　黄酮类化合物的提取方法

　　(1)溶剂法

　　乙醇和甲醇是最常用的黄酮化合物提取溶剂。利用黄酮类化合物与混入的杂质极性不同，选用不同溶剂进行萃取可达到精制纯化的目的。

　　(2)碱提酸沉法

　　酚羟基黄酮→碱性水或碱性稀醇(如50%的乙醇)浸出→浸出液经酸化→黄酮类化合物沉淀析出，或用有机溶剂萃取。

　　芦丁、橙皮苷、黄芩苷均可用此法提取。

　　常用的碱性水溶液为稀氢氧化钠溶液和石灰水。

　　注意：

　　①碱浓度不宜过高，以免在强碱下加热时破坏黄酮类化合物母核。

　　②加酸酸化时，酸性也不宜过强，以免生成(钅羊)盐，致使析出的黄酮类化合物又重新溶解，降低产品收率。

　　③当分子中有邻二酚羟基时，应加硼酸保护。

　　黄酮类化合物的分离方法

　　1、硅胶柱色谱：根据化合物极性，物质极性越大越难被洗脱;

　　2、聚酰胺柱色谱：化合物形成氢键的能力。

　　洗脱顺序规律：

　　(1)形成氢键的基团数目越多，则吸附能力越强;

　　(2)苷元相同，连糖基越多，吸附越弱;

　　(3) 分子中芳香核、共轭双键多者易被吸附，所以二氢黄酮快于查尔酮;

　　(4)不同类型的黄酮类化合物中，吸附由弱到强的顺序一般为异黄酮、二氢黄酮醇、黄酮、黄酮醇。

　　3、葡聚糖凝胶柱色谱：

　　分离游离黄酮时，主要靠吸附作用，凝胶对化合物的吸附程度取决于游离酚羟基的数目，羟基数目越多，越难被洗脱;分离黄酮苷时，则分子筛的性质起主导作用，分子量大的先流出柱体。

　　4、pH梯度萃取法：

　　适用于分离酸性强弱不同的黄酮苷元。

　　槐米中的黄酮类成分

　　槐米主要含有芦丁，槲皮素，白桦脂醇，槐二醇以及槐米甲、乙、丙素，还含少量皂苷类、多糖和黏液质等。芦丁是其有效成分，可用于治疗毛细血管脆性引起的出血症，并用做高血压的辅助治疗剂。《中国药典》以总黄酮为指标成分对槐米或槐花进行鉴别和含量测定。要求槐花总黄酮(以芦丁计)不能低于8.0%，槐米总黄酮不能低于20.0%，对照品采用芦丁。

　　除槐米外，含有较多芦丁的植物还有荞麦叶、烟叶和蒲公英。

　　芦丁分子中因含有邻二酚羟基，性质不太稳定，暴露在空气中能缓缓氧化变为暗褐色，在碱性条件下更容易被氧化分解。硼酸盐能与邻二酚羟基结合，达到保护的目的，故在碱性溶液中加热提取芦丁时，往往加入少量硼砂。而在实验室内提取芦丁时，常将槐米直接加水煮沸提取即可。

　　黄芩中的黄酮类成分

　　从黄芩中分离出黄芩苷(含4.0%~5.2%)、黄芩素、汉黄芩苷、汉黄芩素、木蝴蝶素A、二氢木蝴蝶素A、黄芩黄酮Ⅰ、黄芩黄酮Ⅱ、白杨素等20余种黄酮类化合物。其中黄芩苷是主要有效成分，具有抗菌、消炎作用，此外还有降转氨酶的作用。中成药“注射用双黄连(冻干)”的主要成分即为黄芩苷。黄芩苷元(黄芩素)的磷酸酯钠盐可用于治疗过敏、喘息等疾病。

　　黄芩苷为淡黄色针晶， -144.9°(吡啶+水)，几乎不溶于水，难溶于甲醇、乙醇、丙酮，可溶于含水醇及热乙酸。遇三氯化铁显绿色，遇乙酸铅生成橙红色沉淀。溶于碱及氨水初显黄色，不久则变为黑棕色。经水解后生成的苷元(黄芩素)分子中具有邻三酚羟基，易被氧化转为醌类衍生物而显绿色，这是黄芩因保存或炮制不当变绿色的原因。黄芩变绿后，有效成分受到破坏，质量随之降低。

　　将样品在纤维素薄层板上点样，于正丁醇-乙酸-水(12∶3∶5，上层)中展开，置紫外光下观察荧光，可用于黄芩苷的鉴别。

　　葛根中的黄酮类成分

　　葛根中主要含有异黄酮类化合物，有葛根素、大豆素、大豆苷、大豆素-7,4′-二葡萄糖苷及葛根素-7-木糖苷等。《中国药典》以葛根素为指标成分进行鉴别和含量测定。

　　大豆素具有类似罂粟碱的解痉作用。葛根总异黄酮有扩张冠状动脉，增加冠状动脉血流量及降低心肌耗氧量等作用。葛根素、大豆素及大豆苷均具有缓解高血压患者的头痛症状的作用。葛根中各种异黄酮无5-羟基，可用氧化铝柱色谱法进行分离，以水饱和正丁醇作为洗脱液，可依次收集到大豆素、大豆苷、葛根素、葛根素-7-木糖苷。

　　葛根素有α受体阻断作用。葛根素注射剂偶可见急性血管内溶血的不良反应，建议对本药过敏或过敏体质者禁用。

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