中国科学家发现4例伪狂犬病病毒(PRV)感染引起的人急性脑炎病例

      近日，传染病领域国际权威期刊Clinical Infectious Diseases在线发表了题为“A novel human acute encephalitis caused bypseudorabies virus variant strain”的研究论文。该研究由华中农业大学陈焕春院士团队王湘如副教授、河南省人民医院神经内科李玮主任、以及河南省动物疫病预防控制中心闫若潜研究员合作完成。

　　该研究报道了4例由伪狂犬病病毒(PRV)感染引起的人急性脑炎病例，总结了PRV感染人的临床特征，并首次从患者脑脊液中分离得到一株PRV hSD-1/2019。该毒株表现出与当前我国猪群中流行的PRV变异毒株相似的生物学特性。该研究首次为PRV向人群的跨种传播提供了直接有力的病毒分离证据。

　　猪伪狂犬病是当前威胁养猪业的重要疫病之一。感染PRV后，母猪表现出繁殖障碍，新生仔猪表现出神经症状及高达100%的死亡率，肥育猪表现出呼吸系统疾病。除猪以外的其他易感动物感染后通常以死亡告终。自1914年以来，基于临床症状、动物接触史或血清抗体检测结果，偶有关于人类感染PRV的争议性报道。2017年以后，基于患者组织样本的二代测序结果，中国又陆续报道了17例临床诊断为人感染PRV的病例，但上述所有病例报道中，无一例成功分离出PRV。

　　该合作团队对从脑脊液检出PRV序列的4位急性脑炎患者进行了比较研究，发现他们均从事与生猪或猪肉屠宰有关的工作，且在疑似伤口暴露后的7天内出现“流感样”的症状，病程发展较快，从最初的发烧发展为神经系统症状(如癫痫发作)仅需1-5天。

　　MRI显示4例脑炎患者具有相似的脑部病变累及区域，其中2例患者还出现了典型的视网膜脱离。目前，这4位脑炎患者经过积极的抗病毒治疗已脱离生命危险，但均患有严重的神经系统后遗症，分别表现出失明、记忆障碍、最低意识状态以及持续性植物人状态。

　　为了进一步揭示PRV感染人的病例特征，研究人员对其中一位患者的组织样品进行了持续的血清抗体和病毒核酸监测。研究发现，患者的gB抗体比gE抗体更早转阳，随后两种抗体在检测期内持续保持阳性;血清中和抗体出现了超过4倍的滴度变化。ddPCR结果显示，不同日期采集的患者血液、脑脊液和咽拭子中均检测到了PRV的gB序列，疾病第8-15天出现一过性的病毒血症，且疾病后期在咽拭子检测到了高拷贝的gB片段，提示咽喉可能是PRV在人体内复制和排毒的重要靶标器官。

　　与此同时，研究人员首次成功从患者的脑脊液样品中分离得到PRV毒株hSD-1/2019，并对其进行了电镜观察、免疫荧光分析以及全基因组测序分析。

　　基于全基因组和gC基因的系统发育分析均表明该hSD-1/2019毒株属于基因II型，与中国当前猪群中流行的PRV变异毒株之间存在密切的亲缘关系，而与PRV经典毒株如Fa，Ea和SC亲缘关系较远。交叉中和试验显示hSD-1/2019具有与PRV变异毒株相似的免疫原性，且相比于经典毒株Ea，4位患者的血清样品均表现出对该hSD-1/2019毒株更高的中和效价。空斑大小、增殖曲线及病变特征等也进一步支持了hSD-1/2019和变异毒株之间的相似性。最后，动物感染实验还表明hSD-1/2019可感染小鼠和猪，并表现出较高的致病性。

　　该研究较为系统地跟踪研究并总结了人感染PRV导致急性脑炎的临床病例特征，首次成功分离出一株人源PRV毒株，为PRV的跨种感染研究提供了新的病原学证据和基础。同时，该研究也提醒广大生猪养殖、屠宰等相关行业的从业人员要做好自我防护，避免伤口暴露等潜在感染风险。

　　人类和动物之间没有坚不可破的绝对界限和物种隔离。例如，2003年的非典由果子狸携带SARS冠状病毒感染人类，2012年发生的由骆驼携带MERS冠状病毒感染人类，2013年发生的H7N9型禽流感感染人类事件，还有发生在今年的新冠肺炎全球大流行。

　　这都是摆在我们面前的血淋淋的教训。近几年发生的PRV感染事件也许正在警告我们这种跨物种传播的可能性，无非是时间问题。病毒学家必须加强研究才能揭开病毒跨物种传播的面纱!

　　华中农业大学博士生刘青芸、河南省人民医院王晓娟医生为该论文的共同第一作者，华中农业大学动科动医学院王湘如副教授、河南省人民医院神经内科李玮主任、以及河南省动物疫病预防控制中心闫若潜研究员为文章共同通讯作者。该研究依托于华中农业大学生猪健康养殖协同创新中心开展，得到“十三五”国家重点研发计划项目的大力资助。

　　参考文献：https://doi.org/10.1093/cid/ciaa987

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