专家解读CSCO指南更新：推荐达可替尼一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者

　　原标题：达可替尼不良反应安全易管理，获CSCO指南一线推荐

       近日在中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌(NSCLC)专家委员会线上新闻发布会中，公布了2020中国CSCO NSCLC指南的更新要点。该指南正式以最高级别(Ⅰ级)推荐达可替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者，为该类NSCLC治疗再添利器。基于此，邀请中国科技大学附一院潘跃银教授就达可替尼的安全性特征进行解读，以期给临床以理论与实践的借鉴。

　　从各Ⅱ期/Ⅲ期临床研究安全性数据看EGFR-TKI药物安全性特点

　　达可替尼是二代EGFR-TKI，ARCHER 1050 III期临床研究[1]已证实其疗效及安全性。2017年，对ARCHER 1050研究的意向治疗人群分析报告显示，达可替尼组的中位无进展生存期(PFS)为14.7个月(95%CI: 11.1-16.6)，而吉非替尼组为9.2个月(95%CI: 9.1-11.0)。(图1)

　　图1 全体人群中，达可替尼较吉非替尼显著延长PFS

　　在临床实践中，用药安全同样为临床医生和患者关注。在解读临床研究数据时，不良事件(AEs)的发生率、不良反应类型及其严重程度往往影响患者的治疗效果及长期用药依从性。EGFR TKI在治疗过程中不可避免会发生不良反应，但达可替尼在用药安全性方面依然取得了令人满意的结果。

　　针对现有EGFR TKIs的众多研究进行分析发现，包括第二代EGFR TKI达可替尼的ARCHER 1050研究和ARCHER 1017研究的合并分析[2]、第三代EGFR TKI的FLAURA研究[3]、第二代EGFR TKI阿法替尼的LUX-Lung 7研究[4]，以及第一代和第二代EGFR TKI的荟萃分析[5]中患者在治疗过程中所有级别AEs的发生率为98%~100%，基本一致。且从这些Ⅱ期/Ⅲ期临床研究来看，EGFR TKIs单药≥3级AEs、严重不良事件(SAEs)发生率和停药率差异亦不大。

　　各种EGFR TKIs类药物安全谱不尽相同

　　因EGFR在正常组织(尤其是皮肤上皮细胞和消化道上皮细胞)和肿瘤细胞中均有表达，导致EGFR TKIs类药物具有相似的皮肤和消化道不良反应，但各个EGFR TKI的安全谱却不尽相同。

　　达可替尼的不良反应与其作用机制关系密切。达可替尼是一个泛HER抑制剂，对HER1、HER2和HER4均有抑制作用，这意味着其主要表现出对上皮细胞的毒性，因而皮疹、皮肤干燥、甲沟炎、口腔炎、腹泻等均为达可替尼常见的不良反应。但前已述及这些不良反应在各EGFR TKI中均有发生。另外，荟萃分析结果显示，相比于厄洛替尼和阿法替尼，≥3级肝毒性(18.0%)和间质性肺病(2.2%)在吉非替尼中发生率较高。而三代egfr tki则可能有潜在的心脏毒性。

　　因此，相比较而言，对于肝毒性、心脏毒性、间质性肺损伤等“看不见”的较为严重不良反应，达可替尼的发生占比最小，而二代EGFR TKI中腹泻、皮疹、口腔炎等这些常见AEs，可控易管理。ARCHER 1050研究也告诉我们，虽然达可替尼组患者的腹泻及口腔炎等不良反应发生率高，但与吉非替尼组患者相比，达可替尼组患者总体生活质量受影响很小，经过剂量调整，大部分患者可以耐受，完成治疗，而且达可替尼减量并不影响患者生存获益。

　　达可替尼不良反应可控易管理，“减量不减效”

　　在EGFR TKIs出现不良反应后的控制方面，ARCHER 系列研究[2、7]中观察到达可替尼的AEs首次发生的中位时间均在服药后8周以内，且不同3级AEs持续时间仅为7~19天，大部分药物AEs可通过剂量调整和标准的药物治疗得到有效控制，剂量调整后能明显降低≥3级不良反应的发生率，且没有4级不良反应的发生(图2)。

　　图2 达可替尼减量后发生的3级AE情况

　　更重要的是，达可替尼的剂量调整并不影响患者的PFS和OS获益。这可能是因为经减量后，患者的耐受性和依从性更好，治疗时间较长而带来的生存获益。根据前期研究数据，目前达可替尼的说明书[8]推荐起始剂量为45 mg/d，另外，针对不良反应，达可替尼的剂量调整如下表1所示：

　　表1 根据不良反应级别，达可替尼的剂量调整方案

　　由表中可见，当患者出现≥3级AEs时，可通过剂量调整来改善患者耐受，且减量后并不降低达可替尼的疗效[9](图3)。后续在中国人群中能否进一步降低起始剂量，提高患者的耐受性，仍需进一步探讨。

　　图3 达可替尼剂量调整后，不影响疗效

　　紧随美国国立卫生网络(NCCN)指南和欧洲肿瘤内科学会(ESMO)指南之后，CSCO指南此次将达可替尼推荐为EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的一线推荐，是基于强有力的临床研究证据。相信在科学的指导下，达可替尼将为我国存在EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者治疗提供了兼顾疗效和安全性的治疗选择，能够有效延长这类患者的带瘤生存期。也期待未来达可替尼通过不断探索，扩大临床应用范围，为更多的患者带来临床获益。

　　参考文献

　　1. Wu YL, et al. Lancet Oncol. 2017;18(11):1454–1466.

　　2. Zhou Q et al. Future Oncol. 2019;15(13):1481-1491.

　　3. Soria JC, et al. N Engl J Med. 2018;378(2):113–125.

　　4. Paz-Ares L, et al. Ann Oncol. 2017;28(2):270-277.

　　5. Ding PN, et al. J Thorac Oncol. 2017 Apr;12(4):633-643.

　　6. Anand K, et al. Presented at 2019 ASCO Annual Meeting. Abstract No：9044. Poster Session (Board #367), Sun, 8:00 AM-11:00 AM. http://abstracts.asco.org/239/IndexView_239.html.

　　7. Corral J, et al. Future Oncol. 2019 Aug;15(24):2795-2805.

　　8. 达可替尼产品说明书。

　　9. Mok TS，et al. 2019 ESMO Asia LBA 19.

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