【美国临床肿瘤学会 ASCO2020】 乳腺癌在研药物研究进展

       1. DHP107作为一线治疗药物，治疗复发性原发性HER2阴性乳腺癌(BC)的疗效和安全性

　　背景：紫杉醇是一种用于乳腺癌(BC)和胃癌(GC)等多种癌症的微管稳定药物。DHP107是一种口服紫杉醇溶液，采用DH-LASED技术，由无毒辅料配制而成，不需要预先处理。DHP107对晚期GC患者的疗效和安全性与静脉注射紫杉醇相当(Ann Oncol 2018)，并于2016年在韩国被市场批准为首个口服紫杉醇。在先前的优化II期研究中，HER2阴性转移性BC(MBC)患者的主要终点客观反应率(ORR)为54.5%，三阴性BC(TNBC)患者的主要终点客观反应率(ORR)为44.4%。经研究者评估，疾病控制率(DCR)为90.9%。毒性可控(2019年ESMO)。根据这一结果，韩国、中国和东欧正在进行第三阶段的优化研究，美国正在进行第二阶段的研究(OPERA)。

　　方法：目前最好的3项研究是一项多国、多中心、随机、开放的试验，纳入HER2阴性(HR+/HER2-或TNBC)复发或转移的BC患者。患者随机分为研究组(DHP107)和对照组(静脉注射紫杉醇)，比例为1:1，按无病间隔(DFI#48周vs.48周)、内脏转移状态(内脏与非内脏)和国家分层。患者于第1、8、15、4周分别给予DHP107(200mg/m2 p.o.bid)或静脉注射紫杉醇(80mg/m2)，从C1D1至疾病进展(RECIST V1.1)每8周(67天)进行一次肿瘤评估。关键的纳入和排除标准是激素受体(ER/PR)阳性或阴性，HER2阴性，ECOG表现状态1，复发或转移性疾病没有化疗。主要终点是无进展生存期(PFS)，次要终点包括ORR、总生存期(OS)、治疗失败时间(TTF)、DCR、生活质量(QoL)和安全性。总目标人数为476人，预计辍学率为10%。该检验基于非自卑假设(HR=1.33)，80%幂。主要终点将使用2.5%显著性水平的单侧检验进行分析，其他终点将使用95%置信区间的5%显著性水平的双侧检验进行分析。

　　此项研究于2019年1月开始进行，目前正在招募患者，预计2020年12月完成。这项研究的最终结果将于2022年底公布。

　　2. 绝经后雌激素受体阳性(ER+)/人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)乳腺癌患者SAR439859与来曲唑的二期术前窗研究。

　　背景：以ER信号为靶点的内分泌治疗是ER+乳腺癌患者的治疗标准。选择性内质网降解剂(SERDs)通过双重竞争性拮抗和受体降解阻断内质网信号传导。SAR439859是一种有效的口服SERD，目前正用于ER+/HER2-乳腺癌的临床研究。本研究是一项为期14天的术前非治疗性“机会之窗”试验，通过评估SAR439859在ER+/HER2-乳腺癌中的药效学活性来评估其对肿瘤细胞增殖的直接影响。

　　方法：这项国际性的、开放标签的二期随机研究(NCT 04191382;ACT16106)在两个剂量水平上评估了SAR439859与芳香化酶抑制剂来曲唑的疗效，方法是将126名术前患者1:1:1分配给SAR439859 400 mg/天、SAR439859 200 mg/天或来曲唑2.5 mg/天。SAR439859的剂量是基于正在进行的转移性乳腺癌(Campone)的I/II期研究(NCT03284957;TED14856)。绝经后雌激素受体阳性/HER2-乳腺癌提示立即手术(一期、二期或三期手术)、东方肿瘤合作组织绩效状态0-1和Ki67水平为15%的妇女是合格的。排除标准包括可能影响吸收SAR439859或来曲唑的疾病，以及乳腺癌的任何先前治疗。患者接受为期14天的研究治疗，最后一次给药时间为手术前一天。用于评估生物标记物的成对肿瘤活检在基线和手术期间进行。主要研究终点是Ki67的变化，与基线相比，Ki67是治疗受益和长期生存结果的预测因子。次要终点包括Ki67下降50%的患者比例、评估退化的ER表达和安全性。还将评估SAR439859的药代动力学、其他肿瘤标记物、基因组突变谱、术前内分泌预后指数和病理完全反应。该研究目前正在招募;目标招生人数：n=126。临床试验信息：NCT 04191382。

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