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　　一、靶向制剂概述

　　1.靶向制剂的分类

　　靶向制剂又称靶向给药系统(TDDS)，是指借助载体、配体或抗体将药物通过局部给药、胃肠道给药或全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。这里注意靶向制剂和经皮给药制剂的英文缩写都是TDDS。

　　靶向制剂按照靶向原动力可以分为(1)被动靶向制剂：脂质体、微乳、微囊、微球、纳米乳

　　(2)主动靶向制剂：修饰的药物载体、前体药物

　　(3)物理化学靶向制剂：磁性靶向制剂、热敏靶向制剂、pH敏感靶向制剂、栓塞靶向制剂

　　2.特点

　　(1)提高药物在作用部位的治疗浓度

　　(2)使药物具有专一药理活性，增加药物对靶组织的指向性和滞留性

　　(3)降低药物对正常细胞的毒性

　　(4)提高药物制剂的生物利用度等

　　靶向制剂应具备定位浓集、控制释药、无毒及生物可降解性等特点。

　　3.一般质量要求

　　(1)药物不突释

　　(2)载体应具有定位蓄积、控制释放和无毒可生物降解三项基本要求

　　(3)粒度：被动靶向制剂经静脉注射后在体内的分布首先取决于粒径大小

　　5～10μm：巨噬细胞(<7μm肝、脾，7μm肺)

　　200～400nm：集中于肝后迅速被肝清除

　　<10nm：骨髓

　　负电荷：肝

　　正电荷：肺

　　4.靶向性评价

　　药物制剂的靶向性可由相对摄取率re、靶向效率te、峰浓度比Ce等参数来衡量。这些参数的数值大说明靶向性较好。

　　二、脂质体

　　1.脂质体的组成、结构与膜材料

　　(1)组成与结构

　　类脂质膜主要成分是磷脂和胆固醇，二者都具有两亲性，具有亲水和疏水两种基团。

　　(2)膜材料

　　磷脂：包括天然的卵磷脂、脑磷脂、豆磷脂以及合成磷脂

　　胆固醇：流动性缓冲剂

　　2.分类

　　新型脂质体包括：前体、长循环、免疫、热敏、pH敏感性脂质体

　　3.理化性质

　　(1)相变温度：脂质体的物理性质与介质温度有密切关系，当升高温度时脂质体双分子层中疏水链可从有序排列变为无序排列，从而引起一系列变化，如膜的厚度减小，流动性增加等。转变时的温度称为相变温度，它取决于磷脂的种类。

　　(2)荷电性：酸性脂质如磷脂酸(PA)和磷脂酰丝氨酸(PS)等的脂质体荷负电;含碱基(氨基)脂质如十八胺等的脂质体荷正电;不含离子的脂质体显电中性。

　　4.特点

　　(1)靶向性和淋巴定向性

　　(2)缓释和长效性

　　(3)细胞亲和性与组织相容性

　　(4)降低药物毒性

　　(5)提高药物稳定性

　　5.质量要求6.作用机制和应用

　　(1)作用机制

　　脂质体具有靶向和缓释作用，从而提高药效，降低不良反应，其作用机制是由于其结构与细胞膜组成相似，亲和性好，能显著增强细胞摄取，延缓和克服耐药性。脂质体与细胞之间存在吸附、脂交换、内吞、融合、渗漏和扩散等相互作用，该作用与粒径大小、表面性质、给药途径密切相关。

　　(2)应用

　　脂质体可以作为抗肿瘤药物、抗寄生虫药物、抗生素类药物、抗结核药物、激素类药物、酶类药物、解毒剂的载体，也可作为免疫增强剂使用。

　　7.存在问题

　　(1)靶向性问题

　　(2)稳定性问题

　　三、微球

　　1.分类

　　根据靶向性原理，可分为四类：

　　(1)普通注射微球：1～15μm微球静脉或腹腔注射后，可被网状内皮系统巨噬细胞所吞噬。

　　(2)栓塞性微球：注射于癌变部位的动脉血管内，微球随血流可以阻滞在瘤体周围的毛细血管内，甚至可使小动脉暂时栓塞，既可切断肿瘤的营养供给，也可使载药的微球滞留在病变部位，提高局部浓度，延长作用时间。因此，栓塞性微球一般粒径较大，视栓塞部位不同，粒径大小可由30～800μm不等。

　　(3)磁性微球：在制备微球过程中将磁性微粒包入其中，用空间磁场在体外定位，使其具靶向性。

　　(4)生物靶向性微球：微球经表面修饰后从而具有生物靶向性，带负电荷的微球可大量地被肝摄取，而带正电荷的微球则首先聚集于肺，疏水性微球可被网状内皮系统巨噬细胞所摄取。

　　2.特点

　　(1)缓释性：药物包封于微球后，通过控制药物的释放速度，达到延长药物疗效的作用。

　　(2)靶向性：静脉注射的微球，粒径小于1.4μm者全部通过肺循环，7～14μm的微球主要停留在肺部，而3μm以下的微球大部分在肝、脾部停留。

　　(3)降低毒副作用：由于微球的粒径在制备中可以加以控制而达到靶向目的，随之可使药物到达靶区周围，很快达到所需的药物浓度，可以降低用药剂量，减少药物对人体正常组织的毒副作用。

　　3.质量要求

　　(1)粒子大小与粒度分布：形态为球形，圆整、表面光滑，粒径分布在较窄范围内。粒径分布的表示法有质量分布、体积分布、数目分布等。

　　(2)载药量：单位重量或单位体积微球所负载的药量。

　　(3)有机溶剂残留

　　(4)体外释放度

　　4.载体材料

　　作为埋植型或注射型缓释微球制剂的可生物降解的骨架材料主要有两大类。

　　(1)天然聚合物：如淀粉、白蛋白、明胶、壳聚糖、葡聚糖等。

　　(2)合成聚合物：如聚乳酸(PLA)、聚丙交酯、聚乳酸-羟乙酸(PLGA)、聚丙交酯乙交酯(PLCG)、聚己内酯、聚羟丁酸等。

　　5.药物在微球中的分散状态

　　药物在微球中的分散状态通常有三种情况：1)溶解在微球内;2)以结晶状态镶嵌在微球内;3)吸附或镶嵌在微球表面。

　　6.微球的用途

　　(1)抗肿瘤药物载体

　　(2)多肽载体

　　(3)疫苗载体

　　(4)局部麻醉药实现长效缓释

　　7.存在问题

　　(1)微球载药量有限，对用药量大的药物不易制成微球注射剂。

　　(2)载体材料和药物本身性质，以及制备工艺会影响微球质量。

　　(3)微球产业化问题，突释现象的控制，有机溶剂残留等。

　　四、微囊

　　1.特点

　　微囊系指将固态或液态药物(称为囊心物)包裹在天然的或合成的高分子材料(称为囊材)中而形成的微小囊状物，称为微型胶囊，简称微囊，粒径在1～250μm。而粒径在0.1～1μm之间的称亚微囊;而粒径在10～100nm之间的称纳米囊。微囊的特点有：

　　(1)提高药物的稳定性

　　(2)掩盖药物的不良臭味

　　(3)防止药物在胃内失活，减少药物对胃的刺激性

　　(4)控制药物的释放

　　(5)使液态药物固态化便于制剂的生产、贮存和使用，如油类、香料和脂溶性维生素。

　　(6)减少药物的配伍变化

　　(7)使药物浓集于靶区抗肿瘤药物制成微囊型靶向制剂，可将药物浓集于肝或肺部等靶区，提高疗效，降低毒副作用。

　　2.质量要求

　　(1)微囊的囊形：圆球形或类球形的密封囊状物。

　　(2)粒径

　　不同微囊制剂对粒径的要求不同，如供肌内注射用的微囊粒径应符合混悬注射剂的规定;用于静脉注射应符合静脉注射的规定;供口服胶囊或片剂，粒径可在数十至数百微米之间。

　　(3)载药量与包封率

　　(4)微囊中药物释放速率4.微囊中药物的释放

　　(1)释药机制

　　1)药物透过囊壁扩散

　　2)囊壁的消化降解

　　3)囊壁的破裂或溶解

　　(2)影响微囊中药物释放速率的因素

　　1)药物的理化性质：囊材相同时，药物在介质中的溶解度愈小，释放愈慢。

　　2)囊材的类型及组成：不同的囊材形成的囊壁具有不同的孔隙率和降解性能，常用囊材形成的囊壁释药速率依次如下：明胶乙基纤维素苯乙烯-马来酸酐共聚物聚酰胺。

　　3)微囊的粒径：囊膜材料和厚度相同时，微囊粒径越小表面积越大，释药越快。

　　4)囊壁的厚度：囊材相同时，囊壁越厚释药越慢。

　　5)工艺条件：不同工艺条件制得微囊，其释药速率也不相同。

　　6)释放介质：释放介质的pH或离子强度通常会影响囊壁的溶解或降解速度，因而会影响释药速率。

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