第十六章 抗寄生虫药物

概论

  在化学治疗药物中,寄生虫病的治疗药物发展最早。远在2000多年前,我国的第一部本草《神农本草经》共列了30多种驱虫药物。已有世界上最早的抗疟药常山治疟与楝实、雷丸、贯众杀三虫的记载。到唐代《千金方》中已列杀寸白虫药方11首。百年后在《外台秘要》中收集可治疗寸白虫的药方达19首,其中常被采用的为芜荑、茱萸、石榴根、狼牙、槟榔、南瓜子、榧子等驱虫药物,这些药物中,如石榴根、槟榔、南瓜子和雷丸等至今仍在应用。

  17世纪30年代,发生了疟疾史上最重要的事件之一:西班牙人在秘鲁发现金鸡钠(cinchona)树皮能治疗疟疾。此后2-3百年间,世界各地都使用金鸡钠。1820年药学家分离出金鸡钠树皮的主要生物碱-奎宁(quinine)。之后2个多世纪奎宁在治疗和预防疟疾中起到了重要作用。直至1944年才有化学合成的奎宁问世。德国人经过反复研究合成了扑疟喹啉(plasmochin 1925),开辟了疟疾化学治疗的新纪元。隔了十多年又先后找到了阿的平(mapacrine)和氯喹(chloroquine)。后来又合成了伯氨喹啉(primaquine)。临床上的大量应用,证明氯喹和伯氨喹啉具有相当的优越性。在1949年又增加了一种疟疾预防药物,即乙胺嘧啶(pyrimethamine)。

  在发现染料类物质具有治疗作用后,砷化合物被用于控制锥虫病、丝虫病和阿米巴病。此后非砷类一些重金属化合物如锑剂、锡、锌等用于治疗黑热病、血吸虫病和丝虫病等。但因这些药物毒性较大而渐被淘汰。随着现代医学的发展,新技术和方法的应用,使抗寄生虫病药物不断更新换代,逐渐转向化学合成药物的研究方向。近十年来,已研制出一些高效、低毒的抗寄生虫药物,取得可喜的成效.如国内研制的青蒿素(artemisinin)及其衍生物和磷酸咯萘啶(pyronaridine)治疗耐氯喹恶性疟疾;国外研制的甲氟喹(mefloquine)具有长效抗疟原虫的特点;吡喹酮(praziquantel)已作为广谱杀吸虫、绦虫药物;苯并咪唑类药物如阿苯达唑(albendazole)、甲苯达唑(menbendazole)为高效、安全的抗肠道蠕虫的药物,前者对旋毛虫病、囊虫病、包虫病也有一定疗效。另外,伊维菌素(ivermectin)具有高效、低毒、抗虫谱广等特点;是继苯并咪唑类抗蠕虫药后的另一种具有开发前景的药物。

  虽然在发展抗寄生虫病药物方面已取得了一些成果,但与治疗其它疾病的药物相比,抗寄生虫药物尚属有限。并且治疗寄生虫感染的大多数化学药物为杂环化合物,尽管有驱虫作用,但也有一定的毒性;某些寄生虫特定的寄生部位(如棘球蚴、囊尾蚴等)影响药物的作用效果。另外,在现有的这些药物中,有的口服效果差,需静脉给药;有的毒性大以及幼虫对药物的敏感性差和存在抗药性问题等。治疗蠕虫感染的药物只有少数几种化合物,而抗性的发展和传播已降低了多数常用药的价值并减少治疗的选择。发现和开发新药已成为战略的必需。因此迫切需要发展高效、低毒、广谱的抗寄生虫病药物。

  对化疗药物抗虫机制的研究也有一些新进展,如免疫依赖性、抗性逆转等。这些发现给化疗研究提供了新的思路。例如,对抗药性问题,除了研究新药或联合用药这些传统途径外,还可研究如何逆转寄生虫的抗药性,使之恢复对原已不敏感药物的敏感性。这在疟疾方面已有研究报道。又如,研究化疗的免疫协同作用和免疫依赖作用,有可能借助和利用免疫机制(如细胞因子、抗体等)改善宿主的免疫状况,使增强对某些寄生虫感染的化疗效果。